溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）是一類(lèi)經(jīng)過(guò)特殊設計的病毒，它能夠特異性地在腫瘤細胞內復制并造成細胞裂解但對正常細胞的毒 性很弱。由于病毒的特性，這種療法既可以系統施用，也可以局部施用，對原發(fā)和轉移性腫瘤進(jìn)行治療。OV不僅能對腫瘤細胞進(jìn)行直接殺傷，還能改變腫瘤的微環(huán)境，刺激人體的免疫反應，增強抗腫瘤效果。溶瘤病毒兼具殺傷效率高、靶向性強、副作用小、成本低廉等優(yōu)勢，有望成為繼腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑后癌癥治療的下一個(gè)重大突破。

       溶瘤病毒的類(lèi)型和作用機制

       通常來(lái)說(shuō)，一個(gè)理想的溶瘤病毒應該具備以下特征：1.OVs應具有免疫原性，在感染的惡性腫瘤細胞中發(fā)揮溶解活性，不應導致慢性或傳染性疾病。2.這些病毒必須對多樣化的人群具有廣泛的安全性。目前已經(jīng)有20余種病毒被用于溶瘤病毒研究，包括DNA病毒和RNA病毒。具體來(lái)說(shuō)，溶瘤病毒的類(lèi)型包括：腺病毒、皰疹病毒、牛痘病毒、粘液瘤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒等。

       溶瘤病毒治療癌癥的基本思路是，將天然或經(jīng)過(guò)基因改造的病毒，選擇性地感染腫瘤細胞，通過(guò)病毒自身的復制殺死并裂解癌細胞，釋放出的病毒繼續侵入癌細胞發(fā)揮作用，且腫瘤細胞裂解后釋放的腫瘤抗原能夠引起免疫應答，引導免疫系統對其他腫瘤細胞展開(kāi)攻擊。以腺病毒破壞腫瘤細胞的過(guò)程為例，首先，腫瘤細胞的感染始于腺病毒與腫瘤細胞表面的受體相結合，病毒的戊糖蛋白與腫瘤細胞整聯(lián)蛋白之間發(fā)生第二次相互作用，病毒內化，并在腫瘤細胞內部復制，導致腫瘤細胞裂解和免疫原性細胞死亡。腫瘤細胞的破裂又會(huì )釋放出抗原，從而刺激抗腫瘤免疫反應。

       溶瘤病毒的發(fā)展史

       溶瘤病毒的探索始于19世紀末，期間陸續有關(guān)病毒感染的腫瘤患者病情緩解或痊愈的報道，由此誕生了溶瘤病毒的相關(guān)概念。剛開(kāi)始，研究人員利用變異后的天然弱病毒株進(jìn)行溶瘤治療，但天然溶瘤病毒對腫瘤細胞殺傷力有限，且易被宿主免疫系統清除，再加上化療藥物的崛起，溶瘤病毒的發(fā)展一度陷入低谷。

       20世紀90年代，隨著(zhù)分子生物學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展，使重組病毒基因組改造技術(shù)逐漸成熟，溶瘤病毒取得了顯著(zhù)發(fā)展。至今，全球共獲批上市5款溶瘤病毒產(chǎn)品。分別是賽百諾的今又生、Latima的Rigvir、三維生物的安科瑞、安進(jìn)的Imlygic以及第一三共的Delytact。

       2003年，賽百諾的重組腺病毒-p53抗腫瘤注射液（今又生）獲原CFDA批準，成為世界上首 款獲批上市的溶瘤病毒產(chǎn)品。

       2004年，拉脫維亞批準了溶瘤病毒產(chǎn)品Rigvir，用于黑色素瘤的治療。這是Latima公司研發(fā)的一款遺傳修飾性ECHO-7腸道病毒，目前已在波蘭和亞美尼亞等多個(gè)國家獲批。

       2005年，FDA批準了上海三維生物技術(shù)有限公司的重組人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）上市，用于晚期鼻咽癌患者的治療。公開(kāi)信息顯示，安柯瑞是利用基因工程技術(shù)刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19kD基因片段后重新獲得的一種溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或異常的腫瘤中能特異性復制并產(chǎn)生復制依賴(lài)性細胞毒作用，而對正常人體細胞無(wú)明顯的細胞毒作用。

       2015年，安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的攜帶GM-CSF基因的皰疹病毒T-VEC（商品名：Lmlygic）獲FDA批準，用于治療復發(fā)難治的晚期黑色素瘤患者。它可以在腫瘤細胞內復制并表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細胞的溶解，從而使腫瘤細胞破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應答。Lmlygic是首 款獲FDA批準上市的溶瘤病毒療法。第二年，Lmlygic又分別在歐洲和加拿大獲批上市，標志著(zhù)溶瘤病毒技術(shù)的成熟和人們對溶瘤病毒治療腫瘤的正式認可。

       2021年，第一三共宣布其溶瘤病毒產(chǎn)品Delytact（teserpaturev/G47?）獲日本厚生勞動(dòng)省批準，用于膠質(zhì)母細胞瘤的治療，這是一款基于I型單純皰疹病毒（HSV-1）開(kāi)發(fā)的第三代溶瘤病毒產(chǎn)品，在保持G207基因組原有安全性的同時(shí)，在第二代HSV-1的G207基因組中引入額外的缺失突變，來(lái)增強抗腫瘤效果。研究還發(fā)現，Delytact在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、結直腸癌等中均有效。

       溶瘤病毒的國內外布局

       這幾款溶瘤病毒產(chǎn)品的上市給布局溶瘤病毒的企業(yè)帶來(lái)了信心，同時(shí)也吸引了國內外藥企的注意。由于溶瘤病毒的前景有目共睹，目前全球已有近200款溶瘤病毒產(chǎn)品在研。近年來(lái)， BMS、強生、默沙東等大型藥企都已通過(guò)收購或合作的方式布局溶瘤病毒領(lǐng)域。

       2016年12月，BMS與PsiOxus Therapeutics達成協(xié)議，獲得后者抗腫瘤溶瘤病毒候選產(chǎn)品NG-348。

       2017年10月，艾伯維宣布與專(zhuān)注于新一代溶瘤病毒療法的Turnstone Biologics公司達成協(xié)議，獲得后者旗下三項下一代溶瘤病毒免疫療法的獨家開(kāi)發(fā)權。

       2018年2月，默沙東以3.94億美元收購Viralytics，這是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)癌癥溶瘤免疫療法的公司。其主要候選產(chǎn)品CAVATAK是普通感冒柯薩奇病毒A21型（CVA21）的專(zhuān)有制劑，它會(huì )與在多類(lèi)癌細胞上高度表達的特定受體蛋白結合，通過(guò)細胞裂解和潛在針對癌細胞的免疫應答，來(lái)殺死局部和轉移性癌細胞。

       2018年9月，勃林格殷格翰收購ViraTherapeutics公司，這是一家致力于開(kāi)發(fā)溶瘤病毒療法的生物醫藥企業(yè)，其主要候選產(chǎn)品VSV-GP是含有改良糖蛋白的囊泡性口炎病毒（VSV）。

       2019年12月，武田公司與開(kāi)發(fā)溶瘤病毒療法的Turnstone公司達成協(xié)議，以共同開(kāi)發(fā)和推廣后者的新型病毒免疫療法RIVAL-01。

       我國雖然起步較早，但由于后期重視度不高，導致溶瘤病毒的研發(fā)工作沉寂了相當長(cháng)一段時(shí)間。如今隨著(zhù)基因工程技術(shù)的進(jìn)步以及監管政策的鼓勵，我國在溶瘤病毒領(lǐng)域又開(kāi)啟了一輪研發(fā)熱潮，多家藥企的溶瘤病毒產(chǎn)品已進(jìn)行了臨床試驗。其中天士力、阿諾醫藥、恒瑞醫藥、樂(lè )普生物等公司通過(guò)授權引進(jìn)的方式，引進(jìn)了不同種類(lèi)的溶瘤病毒產(chǎn)品。而三維生物、亦諾微醫藥、復諾健生物、濱會(huì )生物、天達康基因、達博生物等，則采取自主研發(fā)的方式入局溶瘤病毒領(lǐng)域。

       亦諾微醫藥的核心產(chǎn)品T3011皰疹病毒注射液于2019年獲得臨床批件，該產(chǎn)品是國內首 個(gè)獲批臨床的編碼PD-1抗體的溶瘤病毒產(chǎn)品，該藥通過(guò)瘤內注射給藥，在小鼠實(shí)驗中顯示出療效，預期毒 性低于單獨使用免疫調節劑全身給藥。

       復諾健生物的溶瘤病毒產(chǎn)品VG161是一款新型抗腫瘤免疫增強型Ⅰ型單純皰疹溶瘤病毒，同時(shí)攜帶IL12、IL15/15RA和PD-L1阻斷肽的基因，是全球最早實(shí)現一個(gè)病毒表達4個(gè)具有協(xié)同性抗腫瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在肝癌、軟組織肉瘤和胰 腺癌模型上顯示了顯著(zhù)的抗腫瘤療效。

       濱會(huì )生物的BS001注射液選擇了II型單純皰疹病毒作為載體，與傳統基因改造溶瘤毒株相比，系統性地將溶瘤活性提升了一個(gè)數量級以上。Ib/II期臨床數據顯示，BS001單藥治療黑色素瘤的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了30%，疾病控制率（DCR）為50%，1年生存率（OS）高達93%。

       溶瘤病毒作為當前腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)重要手段，由于其復雜的生物學(xué)機制，探索之路稍顯漫長(cháng)。已上市的溶瘤病毒產(chǎn)品，商業(yè)化表現一直平平，主要由于該技術(shù)還存在一些挑戰亟待解決。比如由于病毒是外源性物質(zhì)，注射后如何躲避免疫系統的攻擊，腫瘤細胞溶解后如何及時(shí)清除體內殘留的病毒；病毒進(jìn)入人體后會(huì )不斷復制，經(jīng)過(guò)幾代復制后可能發(fā)生突變導致無(wú)效，如何提高病毒的穩定性；溶瘤病毒療法的生物安全性還需進(jìn)一步研究，基因重組的溶瘤病毒是否存在基因重排、基因突變；病毒是否會(huì )與人體細胞存在基因整合，以及是否會(huì )引起細胞因子風(fēng)暴等。

       盡管挑戰重重，但不可否認，溶瘤病毒在腫瘤治療領(lǐng)域前景光明。據《中國溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展趨勢分析與投資前景預測報告(2022-2029年)》數據顯示，在2017年至2021年期間，中國溶瘤病毒市場(chǎng)從1134萬(wàn)元增長(cháng)到4599萬(wàn)元，復合年增長(cháng)率為19.13%。未來(lái)隨著(zhù)技術(shù)進(jìn)步、政策利好、臨床需求推動(dòng)，預計到2029年中國溶瘤病毒行業(yè)整體市場(chǎng)規模將達到191億元。

       未來(lái)，溶瘤病毒的發(fā)展方向將傾向于與化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑以及CAR-T療法聯(lián)合使用，成為腫瘤組合療法中重要的組成部分。其次，通過(guò)對免疫機制的進(jìn)一步了解，有望開(kāi)發(fā)出更好的溶瘤病毒，進(jìn)一步拓展其潛力?？傊?，隨著(zhù)溶瘤病毒產(chǎn)品研究的不斷深入、治療方案的不斷完善，溶瘤病毒療法的臨床安全性和有效性提升，未來(lái)該療法必將會(huì )為更多的腫瘤患者帶來(lái)希望。

       參考：

       1.Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science. doi:10.1111/cas.13027.

       2.Twumasi-Boateng, K., Pettigrew, J. L.,et al. (2018). Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy. Nature Reviews Cancer. doi:10.1038/s41568-018-0009-4.

       3.《溶瘤病毒行業(yè)研究與報告》，求實(shí)藥社，2022-09-27.

       4.《溶瘤病毒的研究現狀與臨床進(jìn)展》，藥學(xué)進(jìn)展，2022-01-21.

       5.《速覽溶瘤病毒最新進(jìn)展》，星耀研究院，2022-11-22.

       6.Lin, C., Xiang, G., Zhu, X et al. Advances in the mechanisms of action of cancer-targeting oncolytic viruses. Oncology Letters. 2018;15, 4053-4060.