2023年4月14-19日，2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )（AACR）在佛羅里達州奧蘭多如期召開(kāi)。作為美國腫瘤學(xué)界最盛大的多學(xué)科會(huì )議，AACR匯集前沿研究成果，以學(xué)術(shù)突破和早研進(jìn)展為產(chǎn)學(xué)研各界帶來(lái)啟發(fā)。
來(lái)自全球不同國家地區的眾多藥企紛紛亮相AACR，展示了自家臨床早期和臨床前研發(fā)的進(jìn)展。
再生元，一個(gè)創(chuàng )新藥行業(yè)中的標桿，集研發(fā)能力、BD能力、臨床推進(jìn)能力、銷(xiāo)售能力、企業(yè)文化、發(fā)展空間等全方位發(fā)力的美國藥企，也在這場(chǎng)會(huì )議上公布了自家抗BCMA產(chǎn)品的相關(guān)數據。
Linvoseltamab受創(chuàng )后
低調研發(fā)REGN5459
Linvoseltamab是再生元BCMA（B 細胞表面成熟抗原）主打產(chǎn)品，但因其毒 性問(wèn)題使得再生元在T細胞銜接蛋白（T-cell engager）方面的努力“付諸東流”，其多發(fā)性骨髓瘤研發(fā)在療效方面幾乎沒(méi)有突出表現。
但再生元并沒(méi)有放棄。
在經(jīng)歷linvoseltamab（REGN5458）表現不盡如意后，再生元將希望傾斜于別的產(chǎn)品-REGN5459。
近日，再生元披露了REGN5459的相關(guān)數據，這是一款再生元一直在悄悄開(kāi)發(fā)的抗BCMA產(chǎn)品，再生元希望REGN5459能彌補Linvoseltamab帶來(lái)的低迷表現。
再生元稱(chēng)REGN5459毒 性有望得到大幅改善還需驗證，但近日在A(yíng)ACR 2023上公布的一項首次人體研究結果表明，REGN5459的療效可能優(yōu)于linvo。然而，很難忽視的是，在該研究試驗項目推薦的2期劑量下，其療效似乎超過(guò)了強生公司獲批的Tecvayli，甚至可能接近Car-T療法的療效。
去年10月，Tecvayli獲批用于多發(fā)性骨髓瘤五線(xiàn)治療，其總有效率和CR分別為62%和31%。值得注意的是，Tecvayli攜帶有細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒 性的黑框警告（boxed warning），其包裝標簽上標注的嚴重不良反應率為54%。
在linvo的2期推薦劑量下，ORR和CR分別為64%和24%，并伴隨有6%的感染致死率。
在再生元近期透露的一項REGN5459 1/2期試驗中，在至少四線(xiàn)治療患者中已經(jīng)成功產(chǎn)生了相似的療效。所有43名患者的ORR和CR分別為65%和33%。
在此背景下，包括再生元在內的多家集團公司在去年的Ash（美國血液年會(huì )）會(huì )議上展示了各自的抗BCMA T細胞銜接蛋白產(chǎn)品，但均表現平平。
REGN5459靠療效制勝
REGN5458使用再生元專(zhuān)有的“人抗體小鼠”技術(shù)（VelocImmune?）和“全長(cháng)雙特異性抗體”平臺（VelociBiTM）構建，旨在與天然人體抗體非常相似。
印第安納大學(xué)西蒙癌癥中心的Attaya Suvannasankha表示，REGN5459的設計思路為降低細胞因子釋放率，但該設計效果能否在臨床上體現出來(lái)仍是未知數。
試驗結果表明，54%患者發(fā)生了細胞因子釋放，但僅有5%發(fā)生3級細胞因子釋放，未發(fā)生4級或5級細胞因子釋放。僅有一名患者出現神經(jīng)毒 性，嚴重程度為2級。相比之下，在A(yíng)sh會(huì )議上公布的linvoseltamab導致的細胞因子釋放發(fā)生率為44%（3級發(fā)生率為1%，4級發(fā)生率為0），嚴重神經(jīng)毒 性發(fā)生率為1%。
因此，在跨試驗的基礎上很難體現出有意義的優(yōu)勢，盡管Suvannasankha表示，REGN5459還采用了最高劑量遞增給藥方案，因此發(fā)生的所有細胞因子釋放事件嚴重程度（最高劑量下發(fā)生率為81%）均為1級或2級。
而REGN5459的不良事件不單單只有細胞因子釋放。
linvoseltamab面臨一個(gè)主要不良事件是感染，54%的患者出現了感染，并導致14人死亡（占治療人群的6%）。而在REGN5459試驗中，63%的患者出現了感染，并有2人死亡（5%），其中一人死于新冠病毒，一人死于肺炎。從以上數據可以看出，相較于linvoseltamab，REGN5459的感染發(fā)生率稍高，死亡率基本持平。
表1：Linvoseltamab與REGN5459臨床試驗數據比較
注：*200mg IV， 58 例患者；**480-900mg IV，21 例患者。
資料來(lái)源：Ash & AACR
因此，REGN5459的主要優(yōu)勢也許不是安全性，主打的就是增加療效。Suvannasankha強調了最高靜脈注 射劑量的ORR可達91%，其中21名患者中的CR可達38%。
顯然，這種療效還需要在更大體量的患者中進(jìn)行驗證，但從表面上看，REGN5459看起來(lái)比Tecvayli要好，與J&J/Legend公司上市的Car-T療法Carvykti產(chǎn)生的98%ORR和78%完全緩解率相差不大。
結 語(yǔ)
因不可預知的毒 性問(wèn)題，linvoseltamab臨床表現火候不足，REGN5459或許對再生元來(lái)說(shuō)是一份新的希望。但正如再生元的其他T細胞銜接蛋白的表現一樣，盡管對用藥方案進(jìn)行了調整，但毒 性仍是一個(gè)主要掣肘。也許，再生元下一步研發(fā)計劃中的重點(diǎn)會(huì )是加大馬力攻克毒 性這個(gè)難題，也希望REGN5459試驗能產(chǎn)生更多積極的數據，打消業(yè)界對REGN5459的顧慮。
參考資料：AACR 2023 – Regeneron tries again in multiple myeloma | Evaluate
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
