計算機輔助藥物設計（CADD）始于20世紀70年代，當時(shí)科學(xué)家首次使用計算機來(lái)預測藥物分子對生物系統的影響。

       如今，CADD已成為藥物發(fā)現的一個(gè)重要工具，使研究人員能夠快速分析大型數據集并識別潛在的藥物靶點(diǎn)。

       隨著(zhù)最近ChatGPT、GPT-4等為代表的人工智能技術(shù)的發(fā)展，或再掀AI研發(fā)熱潮！

       從CADD到AIDD，藥物「智造」進(jìn)展如何？

       CADD的「前世今生」

       CADD開(kāi)發(fā)了虛擬篩選方法，可用于尋找有希望的化合物進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)：

       結合人工智能（AI）、機器學(xué)習（ML）和深度學(xué)習（DL）等技術(shù)，可以處理大量的生物數據，從而在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中減少時(shí)間和成本；根據蛋白質(zhì)或配體的3D結構的可用性使用兩種不同的技術(shù)，它們被稱(chēng)為基于結構的藥物設計(SBDD)和基于配體的藥物設計(LBDD)。

       在某些情況下，這兩種技術(shù)的結合在尋找先導分子方面表現出不錯的準確性。

       圖1 CADD概覽

       圖片來(lái)源：綜述論文1

       下表列舉了CADD常用的對接軟件。

       表1 常用CADD對接工具列表

       注：增量構建是一種藥物發(fā)現的方法，即通過(guò)添加與目標蛋白契合度高的片段，一步步構建藥物分子。這種方法可以減少搜索空間，提高尋找最 佳候選藥物的效率。增量構建可以使用不同的算法，如FlexX，它使用一套規則，根據其結合親和力和幾何形狀選擇和放置片段。

       資料來(lái)源：參考論文1

       目前流行的采樣算法有三種：形狀匹配、系統搜索（窮舉搜索、分段搜索和構象集合）和隨機搜索算法（如蒙特卡洛算法、遺傳算法、禁忌搜索法和群體優(yōu)化法）。而流行的評分函數主要可分為三類(lèi)：力場(chǎng)、經(jīng)驗和基于知識的評分函數。

       作者發(fā)現商業(yè)對接軟件，可能比學(xué)術(shù)對接軟件有更好的性能。根據對1990年至2013年的所有分子對接文獻的分析，AutoDock12、GOLD12和Glide12是最常用的對接軟件。

       然而，這并不意味著(zhù)這三個(gè)軟件比其他軟件更準確。更多關(guān)于分子對接程序的橫向評測可以參考文獻3。在文章里討論了多種分子對接軟件的效果，包括Autodock、Autodock Vina、Ledock、Rdock、UCSF DOCK、LigandFit、Glide、GOLD、MOE Dock、Surflex-dock等。

       其次，CADD在藥物發(fā)現過(guò)程中仍存在一些問(wèn)題。

       比如使用CADD預測結合親和力的挑戰，在過(guò)去三十年的研究中由于蛋白質(zhì)柔性，水的行為，擁擠效應等影響依然無(wú)法僅僅依靠CADD做出可靠的、普遍的預測。

       另外，CADD只是產(chǎn)生想法，而藥物發(fā)現和生物學(xué)仍然需要非常多的實(shí)驗，和同行的交流中普遍感覺(jué)到目前藥物研發(fā)行業(yè)還是趨向保守。

       因此，CADD仍然被視為藥物發(fā)現過(guò)程的支持部門(mén)，而不是核心部門(mén)。

       AI驅動(dòng)藥物設計的現狀

       過(guò)去十年來(lái)，人工智能（AI）一直在藥物發(fā)現領(lǐng)域取得進(jìn)展：采用人工智能方法的生物技術(shù)公司，有150個(gè)小分子藥物正在研發(fā)，超15個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。

       據Exscientia公司報告，第一個(gè)由人工智能設計的候選藥物將在2020年初進(jìn)入臨床試驗。該候選藥物DSP-0038是一種雙靶點(diǎn)5-HT1a受體激動(dòng)劑和5-HT2a受體拮抗劑，是Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma之間合作的一部分。2021年5月宣布在美國啟動(dòng)DSP-0038的1期臨床研究。

       近期涉及AI在藥物研發(fā)中應用的公司交易整理如下：

       表2 人工智能應用于藥物研發(fā)的部分交易

       資料來(lái)源：參考資料4

       最近，筆者有幸聆聽(tīng)insilico medicine（英矽智能）團隊介紹他們最新的Pharma AI平臺，特別是引入了類(lèi)似chatgpt的界面大大方便了沒(méi)有深厚計算機基礎的藥物研發(fā)用戶(hù)的使用門(mén)檻。

       圖2 英硅智能公司的PHARMA AI藥物研發(fā)平臺

       如圖所示，英硅智能公司致力于促進(jìn)新藥發(fā)現和研發(fā)的三個(gè)領(lǐng)域:疾病靶點(diǎn)識別、合成生物學(xué)的生成和新型分子數據的生成、以及臨床試驗結果的預測

       與傳統藥物研發(fā)流程相比，引入GPT的AI藥物研發(fā)平臺還可以通過(guò)在研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中減少失敗的嘗試次數來(lái)節省時(shí)間和資源。

       此外，可以根據已知的蛋白質(zhì)結構和化學(xué)反應，預測新的化合物和藥物靶點(diǎn)。這意味著(zhù)研究人員可以更快地進(jìn)行藥物篩選和評估，從而縮短藥物研發(fā)周期。然而，這些技術(shù)仍處于早期階段，需要進(jìn)一步的發(fā)展和驗證，以確保其在藥物研發(fā)中的可靠性和安全性。

       然而，人工智能在藥物發(fā)現中的方法需要在未來(lái)更好地考慮藥物的體內相關(guān)特性，數據生成和分析需要向更快、更低成本地到達安全和有效的藥物方向發(fā)展。

       未來(lái)已來(lái)：

       GPT打破壁壘

       GPT-4和ChatGPT是人工智能技術(shù)發(fā)展的縮影，具有影響藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)的潛力。

       GPT-4可以提出新的化合物，從而加快和提高藥物發(fā)現的效率，也可能發(fā)現傳統方法未能發(fā)現的新藥。

       ChatGPT是一款會(huì )話(huà)式聊天機器人，可以找到具有類(lèi)似性質(zhì)的化合物并對其進(jìn)行修改，以確保它們沒(méi)有被專(zhuān)利。這些技術(shù)有潛力釋放海量數據的能量，加速藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)的進(jìn)程。

       下面，筆者就使用GPT工具來(lái)嘗試新藥研發(fā)初期常見(jiàn)的靶點(diǎn)立項基礎任務(wù)。

       筆者以正在研究的靶向河馬通路下游TEAD開(kāi)發(fā)治療癌癥新藥為例，用GPT要求寫(xiě)一份已知化合物抑制劑的清單，并給出一個(gè)郵件模板方便筆者寫(xiě)信給CRO公司咨詢(xún)合成報價(jià)。

       圖3 ChatGPT關(guān)于TEAD抑制劑的回答

       為了比較，筆者嘗試了谷歌最新的BARD，結果如下：

       圖4 BARD關(guān)于相同問(wèn)題的答案

       相比ChatGPT找到了CA3（CIL56）化合物，BARD提出了更多候選化合物，包括共價(jià)抑制劑TEAD347等。

       圖5 CA3的化學(xué)結構

       兩個(gè)GPT都提到了CA3這個(gè)化合物。

       通過(guò)Bing瀏覽器Edge dev版內置的Chat繼續提問(wèn)了解到CA3(CIL56)是一種小分子化合物，通過(guò)產(chǎn)生依賴(lài)鐵的活性氧（ROS）誘導細胞鐵死亡12。鐵死亡是近年來(lái)發(fā)現的一種新型細胞死亡方式，通常在細胞死亡過(guò)程中伴隨著(zhù)大量鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化反應。CA3(CIL56)對YAP1/Tead轉錄活性具有強烈的抑制作用，主要靶向具有CSC特性的YAP1高表達和治療耐藥性的食管腺癌細胞。

       圖6 使用bing chat可以通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)更快找到可靠的參考來(lái)源

       英文郵件格式也很貼心的準備好，稍作修改即可發(fā)給CRO公司，大大提高了效率。

       圖7 地道英文生成的咨詢(xún)CRO公司合成目標化合物的商業(yè)郵件模板

       除了以上幾款人工智能軟件外，筆者還近距離體驗了一款天然產(chǎn)物與AI相結合的AI研發(fā)平臺——藥智NPAIEngine。

       據了解，NPAIEngine是一個(gè)天然產(chǎn)物+AI研發(fā)平臺，由藥智網(wǎng)與英國伯明翰大學(xué)何山教授等團隊合作打造，特別適用于聚焦于天然產(chǎn)物與中藥研發(fā)領(lǐng)域。

       據介紹該平臺匯聚了全球約3.5萬(wàn)種植物、生物和礦物質(zhì)的57萬(wàn)個(gè)天然產(chǎn)物，并應用了AIA Insights自主研發(fā)的核心AI算法。

       圖8 NPAIEngine天然產(chǎn)物AI研發(fā)平臺

       通過(guò)將天然產(chǎn)物中的化合物結構數據庫、化合物生物活性數據庫以及相應的疾病數據庫有機地結合起來(lái)，NPAIEngine的強大功能使得用戶(hù)能夠篩選出天然產(chǎn)物中的有效成分，并預測這些成分對于特定靶點(diǎn)或疾病的作用。

       另外，基于輸入的天然物化學(xué)結構利用藥物AI從頭設計算法，設計可合成性高、成藥性好、具有新穎專(zhuān)利結構的先導化合物優(yōu)化功能也即將年內上線(xiàn)。

       小     結

       盡管AI在藥物開(kāi)發(fā)中展現出了巨大的潛力，但也面臨著(zhù)一些挑戰和障礙：基于人工智能的方法通常是數據密集型的，需要大量的數據集以獲得準確的結果。

       此外，基于人工智能的方法可能難以解釋?zhuān)沟没谌斯ぶ悄艿乃幬锇l(fā)現的結果難以解釋?；谌斯ぶ悄艿乃幬锇l(fā)現可能是昂貴的，因為它往往需要專(zhuān)門(mén)的硬件和軟件。不過(guò)筆者認為隨著(zhù)GPT技術(shù)的普及，通過(guò)聊天方式就可以高效解決以往需要費時(shí)費力才能搞定的問(wèn)題指日可待。

       接下來(lái)傳統藥物研發(fā)團隊，更多要關(guān)注新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中數據質(zhì)量和可用性、算法可解釋性和可靠性、知識產(chǎn)權和監管問(wèn)題等。要充分利用AI在藥物開(kāi)發(fā)中的價(jià)值，需要投資數據、技術(shù)、新技能和行為，并實(shí)現整個(gè)研發(fā)過(guò)程的轉型。傳統制藥公司需要及時(shí)跟上AI帶來(lái)的變革，并與AI先驅公司進(jìn)行合作或競爭。

       參考文獻：

       1.Vemula,D.,Jayasurya,P.,Sushmitha,V.,Kumar,Y.N.and Bhandari,V.,2022.CADD,AI and ML in Drug Discovery:A Comprehensive Review.European Journal of Pharmaceutical Sciences,p.106324.

       2.Ledock介紹：生信云實(shí)證,ledock分子對接,ledock實(shí)證,虛擬篩選-速石科技BLOG(fastonetech.com)

       3.十種分子對接程序的綜合評價(jià)：基于多種蛋白-配體復合物、采樣能力和評分能力的預測精度-四川魔德科技有限公司(modekeji.cn)

       4.Tapping into the drug discovery potential of AI(nature.com)

       5.在藥物發(fā)現中采用人工智能https://www.bcg.com/publications/2022/adopting-ai-in-pharmaceutical-discovery

       6.How Artificial Intelligence is Changing Drug Discovery and Development?.https://www.delveinsight.com/blog/artificial-intelligence-in-drug-discovery

       7.AI in drug discovery and development:A brief commentary.https://www.pharmatutor.org/articles/ai-in-drug-discovery-and-development-a-brief-commentary

       8.AI&Machine Learning in Drug Discovery&Development(2022)-Insider Intelligence.https://www.insiderintelligence.com/insights/ai-machine-learning-in-drug-discovery-development/

       9.有關(guān)異黃酮Dracaeconolide B發(fā)表在JNP的論文https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jnatprod.2c00859

       10.NPAIengine平臺網(wǎng)址:https://app.npaiengine.com/login

       11.Hermite直播間｜精彩回顧：分子對接與打分函數：歷史、現狀與新工具