目前，臨床上主要采用手術(shù)縫合線(xiàn)/釘等方法來(lái)封閉創(chuàng )傷和手術(shù)切口，以達到止血、封閉創(chuàng )口、提供抗菌屏障和促進(jìn)組織愈合的目的。但縫合可能會(huì )造成脆弱組織損壞，增加細菌感染的風(fēng)險，費時(shí)且存在較高的技術(shù)敏感性。醫用組織粘合劑具有操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng )粘合、即時(shí)密封和止血、有效縮短手術(shù)時(shí)間等顯著(zhù)優(yōu)勢獲得了醫療領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，并逐漸成為傳統手術(shù)縫合線(xiàn)的有效輔助或替代手段。理想的醫用組織粘合劑原材料一般具備優(yōu)秀的生物相容性、生物可降解性、良好的機械強度和粘合力等性能，并滿(mǎn)足以下要求：（1）安全無(wú)毒，具有良好的生物相容性，不引起過(guò)敏或毒 性反應；（2）具有良好粘合性，可以在生理條件下迅速粘合組織，實(shí)現創(chuàng )口的及時(shí)封閉和止血；（3）良好的生物可降解性，適宜的生物降解速率，降解產(chǎn)物無(wú)毒副作用；（4）在生理條件下，具有良好的機械性能；（5）操作簡(jiǎn)便，存儲方便；（6）價(jià)格低廉，易于生產(chǎn)。

       根據原材料的主要成分來(lái)源不同，可以將醫用組織粘合劑分為天然材料和人工合成材料兩大類(lèi)。天然材料的醫用組織粘合劑通常具備優(yōu)異的生物相容性和生物可降解性，但其原料價(jià)格比較昂貴、儲存不易、自身機械強度和粘合強度不高，并且存在潛在的促炎性和免疫原性，一定程度上限制了它們的廣泛使用。纖維蛋白類(lèi)組織粘合劑是目前臨床應用最廣泛的天然材料組織粘合劑，其可以在實(shí)現纖維蛋白原到纖維蛋白凝塊轉化的同時(shí)與組織交聯(lián)進(jìn)而達到粘合止血的效果。纖維蛋白類(lèi)粘合劑生物可降解性及生物相容性較強，因此通常不會(huì )引發(fā)炎癥反應，但其機械強度較差、粘合力較小，在實(shí)際臨床使用中易受限。同時(shí)，因為其特殊來(lái)源，纖維蛋白類(lèi)粘合劑還存在著(zhù)傳播疾病的潛在風(fēng)險。目前，纖維蛋白類(lèi)粘合劑大多應用于整形手術(shù)、皮膚移植、耳鼻喉、頭頸部、肺氣漏等手術(shù)中。

       人工合成材料制備的醫用組織粘合劑一般具有高度可控性，可以根據應用場(chǎng)合精準調控其機械強度、粘合強度和降解速率以達到最 佳的粘合效果。人工合成材料粘合劑比天然材料粘合劑具有更強的力學(xué)性能，但通常因為缺乏細胞感知和結合位點(diǎn)，導致它們的生物相容性較差，而且還可能存在細胞毒 性、慢性炎癥、在體內難以降解等問(wèn)題。氰基丙烯酸酯類(lèi)組織粘合劑是目前臨床應用最廣泛的人工合成材料組織粘合劑，其聚合速度快、粘合力強，化學(xué)結構中的-CN 和-COOK 兩個(gè)極性基團作為主要的反應活性來(lái)源可與組織中的氨基形成共價(jià)鍵進(jìn)而達到組織粘合目的。氰基丙烯酸酯類(lèi)組織粘合劑現階段主要用在胸外科、胃腸外科、神經(jīng)外科、心血管外科和眼科手術(shù)中，但是氰基丙烯酸酯類(lèi)粘合劑仍有不足，首先水分子的存在會(huì )引起粘合劑材料固化，因此在有大量體液存在的條件下，此類(lèi)粘合劑的粘合力幾乎會(huì )完全消失；其次，氰基丙烯酸酯的聚合反應是放熱反應，可能對組織產(chǎn)生熱損失甚至留下疤痕；第三，使用氰基丙烯酸酯類(lèi)粘合劑時(shí)會(huì )產(chǎn)生甲醛等副產(chǎn)物，由此人們對其細胞毒 性和阻止毒 性仍有不少擔憂(yōu)。

       目前，學(xué)者們開(kāi)發(fā)了許多組織粘合技術(shù)并制備了相關(guān)組織粘合劑產(chǎn)品，美國 FDA和歐洲CE自20世紀70年代開(kāi)始批準組織粘合劑進(jìn)人臨床使用，獲批準的組織粘合劑有明膠類(lèi)、纖維蛋白類(lèi)、白蛋白類(lèi)等生物類(lèi)組織粘合劑和聚乙二醇類(lèi)、氰基丙烯酸酯類(lèi)等化學(xué)合成類(lèi)組織粘合劑，具體如下表所示（來(lái)源文獻[1]）。

       組織粘合劑的粘接機制

       粘合劑在組織上的粘合作用是通過(guò)物理及化學(xué)相互作用實(shí)現的，物理相互作用包括機械互鎖、離子作用、氫鍵、靜電作用、疏水作用和擴散作用等，而化學(xué)相互作用則是通過(guò)與組織表面氨基、硫醇基、羧基等官能團發(fā)生化學(xué)反應而實(shí)現的。實(shí)際粘附過(guò)程中，大多數醫用組織粘合劑主要是利用化學(xué)交聯(lián)，并結合其它類(lèi)型的粘附機制共同作用從而實(shí)現傷口閉合和止血。

       1、化學(xué)作用

       化學(xué)鍵合是醫用組織粘合劑與組織之間發(fā)生粘附作用的主要作用機制，粘合劑一旦與基質(zhì)組織表面相接觸，其界面上的分子之間即可以形成多種類(lèi)型的化學(xué)鍵(例如共價(jià)鍵、離子鍵和金屬鍵)，提供強粘合力，常見(jiàn)的界面化學(xué)鍵合包括活性酯 N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）、異氰酸酯和醛基等官能團修飾的粘合劑與生物組織表面的伯胺基團之間的交聯(lián)反應。如氧化硫酸軟骨素中的醛基可與組織上的氨基反應生成希夫堿，通過(guò)此反應原理將硫酸軟骨素引入明膠中可制備注射明膠基水凝膠粘合劑。鄰苯二酚基團通過(guò)模擬貽貝黏附蛋白中的粘附性氨基酸 3,4-二羥基苯丙氨酸（DOPA）的結構，也具有很高的反應活性，大量其改性的醫用組織粘合劑可以牢固粘附到各類(lèi)高分子材料、 金屬材料和生物組織表面上。

       2、機械互鎖

       機械互鎖是指粘合劑材料通過(guò)表面滲入，與基質(zhì)材料表面的微觀(guān)孔洞或不規則處發(fā)生機械互鎖，從而形成粘合。例如，在傳統牙齒腔填充手術(shù)中，汞齊與預處理過(guò)的牙粗糙齒表面之間通過(guò)機械互鎖牢固粘附在一起。自然界中，被稱(chēng)為刺頭蠕蟲(chóng)的內寄生蠕蟲(chóng)使用長(cháng)鼻穿透組織牢固附著(zhù)在其宿主腸壁上。通過(guò)模擬蠕蟲(chóng)長(cháng)鼻的適應性形態(tài)，有學(xué)者開(kāi)發(fā)了一種結構化雙相微針( MN)，通過(guò)可膨脹的微針尖與組織機械互鎖形成牢固粘附。在皮膚移植物的固定實(shí)驗中，這種光滑的圓錐形針頭可以在干燥狀態(tài)下插入組織，使穿透組織所需的力最小化，與水接觸后，針尖處發(fā)生溶脹，橫截面積迅速增大，從而導致局部組織變形，隨后發(fā)生機械互鎖。這種受生物啟發(fā)的 MN 醫用組織粘合劑在動(dòng)態(tài)環(huán)境中能與各類(lèi)濕潤組織(如皮膚和腸組織) 牢固粘附。

       3、擴散作用

       當粘合劑和基材表面互溶，并且它們的聚合物鏈具有足夠的遷移率時(shí)，聚合物網(wǎng)絡(luò )就會(huì )在粘合界面上滲透、擴散和纏結。由于高水合條件有利于聚合物的擴散，所以擴散作用機制可能僅限于設計用于水分含量很高的環(huán)境下(例如血管或消化道) 使用的生物粘合劑。如有學(xué)者開(kāi)發(fā)了一種擴散性醫用組織粘合劑（DAs），由水凝膠基質(zhì)、預載的水溶性單體和交聯(lián)劑三者組成，粘合劑與基材表面接觸后，聚合物可以廣泛擴散到富水的基材內部，然后引發(fā)單體的聚合和交聯(lián)，形成橋接網(wǎng)絡(luò )，將粘合劑和基質(zhì)骨架互穿結合在一起，最大 程度地增加粘合劑與基材的接觸面積。這種粘合劑在沒(méi)有共價(jià)鍵形成的情況下依然具有很高的強度和韌性，并且可以通過(guò)控制擴散曲線(xiàn)來(lái)精確調整粘合強度。

       4、氫鍵

       氫原子上連接兩個(gè)電負性原子時(shí)產(chǎn)生的相互作用就是氫鍵，在生物體系中，氫原子上連接的電負性原子通常為氧原子或氮原子。氫鍵的鍵能隨所處環(huán)境變化而變化，但仍低于化學(xué)鍵鍵能，但當粘合劑和組織間存在大量氫鍵位點(diǎn)時(shí)，氫鍵則會(huì )成為粘合強度的重要來(lái)源。如單寧酸是一種多酚類(lèi)物質(zhì)，將單寧酸與甲基丙烯酸明膠水凝膠交聯(lián)后通過(guò)增強氫鍵的作用來(lái)增強制得組織粘合劑的粘合性能。

       5、靜電作用

       帶正電荷或負電荷的離子粘合劑可以通過(guò)靜電相互作用與帶相反電荷的基質(zhì)表面結合，生物組織表面的分子構成本質(zhì)上非常復雜，包括正電荷和負電荷，極性和非極性基團。有學(xué)者開(kāi)發(fā)了一種聚兩性電解質(zhì)水凝膠粘合劑，可以通過(guò)靜電相互作用與帶有正電荷或負電荷的聚電解質(zhì)水凝膠基質(zhì)表面結合在一起，由于生物組織主要由聚電解質(zhì)（如細胞表面的多糖）和聚兩性電解質(zhì)（如蛋白質(zhì)）組成，因此這種聚兩性電解質(zhì)水凝膠粘合劑也可以與各類(lèi)組織表面形成大量靜電結合位點(diǎn)，表現出優(yōu)異的生物學(xué)粘附性能。

       參考資料

       [1]張煒杰, 張兵, 王毅虎,等. 醫用組織粘合劑研究進(jìn)展[J]. 明膠科學(xué)與技術(shù), 2021(004):041.

       [2]朱浩方,毛宏理,顧忠偉.醫用組織粘合劑的研究進(jìn)展[J].中國材料進(jìn)展,2020,39(Z1):535-550+557-558.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品及功能性食品的開(kāi)發(fā)與研究。