邊緣區淋巴瘤（MZL）是一種起源于邊緣區的惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），是我國第二常見(jiàn)的淋巴瘤，約占所有淋巴瘤的8.2%。由于MZL的原發(fā)部位較多、分型復雜、異質(zhì)性高，使得其治療方案的發(fā)展相對緩慢，藥物可選性低，困擾著(zhù)廣大MZL患者?？上驳氖?，由諾誠健華自主研發(fā)的新型BTK抑制劑奧布替尼（產(chǎn)品名：宜諾凱®）近日獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療復發(fā)/難治性邊緣區淋巴瘤（MZL）患者。奧布替尼由此成為中國首 個(gè)且唯一獲批針對MZL適應癥的BTK抑制劑。就此，CPHI制藥在線(xiàn)有幸采訪(fǎng)到血液腫瘤研究領(lǐng)域的專(zhuān)家，華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬協(xié)和醫院院長(cháng)胡豫教授，了解邊緣區淋巴瘤治療領(lǐng)域的現狀與未來(lái)。
胡豫教授
中華醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì ) 候任主委
華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬協(xié)和醫院 院長(cháng)
教育部生物靶向治療重點(diǎn)實(shí)驗室 主任
華中科技大學(xué)血液病學(xué)研究所 所長(cháng)
MZL全球發(fā)病率呈上升趨勢、治療選擇有限
據胡豫教授介紹，MZL包含脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）、黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT型）淋巴瘤和淋巴結邊緣區淋巴瘤（NMZL）3種亞型，因其高度異質(zhì)性，使得不同亞型的患者需要采取不同的診療策略。Hp治療、ISRT、利妥昔單抗單藥治療、CD20單抗+化療、ISRT+CD20單抗±化療是常用的治療方案。雖然目前常用的化學(xué)免疫療法具有一定的療效，但MZL無(wú)法通過(guò)標準化學(xué)免疫療法治愈，且既往療法累積的毒 性會(huì )進(jìn)一步限制R/R MZL患者的治療選擇。一線(xiàn)治療24個(gè)月內疾病進(jìn)展（POD24）的患者，面臨著(zhù)疾病難治、反復復發(fā)，預后不佳的困境；由于高齡或合并癥，許多MZL患者不適合接受化學(xué)免疫治療；晚期MZL很難治愈，盡管有可能緩解，但患者會(huì )反復復發(fā)。
總體而言，目前MZL仍缺乏最 佳治療方案，治療選擇有限，亟需更高效、低毒的藥物改善患者預后，預防早期復發(fā)。MZL主要影響中老年人群，年發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢。隨著(zhù)我國老齡化程度日益加深，如果一直沒(méi)有更加有效規范的MZL治療方案，或將導致患者群體累積，在多線(xiàn)復發(fā)后面臨無(wú)藥可用的窘境。
新型BTK抑制劑高效低毒，讓腫瘤變成像高血壓一樣的慢性疾病
BTK為BCR 和細胞因子受體通路的信號分子,通過(guò) B 細胞表面受體活化的信號通路為 B 細胞遷徙、趨化和黏附的必需途徑。BTK抑制劑通過(guò)抑制 BTK 相關(guān)信號通路的激活,抑制 B 細胞的過(guò)度活化和增殖，已經(jīng)在多種惰性淋巴瘤的治療中獲得了不錯的成績(jì)，但目前僅有奧布替尼獲批MZL適應癥。作為我國自主研發(fā)的新型BTK抑制劑，奧布替尼的靶點(diǎn)更專(zhuān)一，對其他非目標靶點(diǎn)抑制作用小，擁有最 佳激酶選擇性，在提高療效的同時(shí)有效減少脫靶效應。由于口服用藥，方便患者長(cháng)期用藥或者在家用藥，這為患者帶來(lái)很大的便利性。
胡豫教授表示：“有效、安全、方便是臨床選擇方案的重要考量，奧布替尼由于其在中國人群中的療效和安全性，成為首 個(gè)在國內人群獲批MZL適應癥的BTK抑制劑，相對于免疫化療，我們可以在保證疾病長(cháng)期控制的前提下，也避免化療帶來(lái)的毒副反應，同時(shí)口服方便，患者在門(mén)診就可以接受治療，充分做到了將腫瘤治療變成像高血壓一樣的慢性疾病治療，我想這是BTK抑制劑應用于MZL的最大優(yōu)勢所在。”
奧布替尼未來(lái)是否有望一線(xiàn)治療MZL？
眾所周知，以利妥昔單抗為基礎的聯(lián)合免疫化療方案是晚期MZL常用的一線(xiàn)治療方案，但同時(shí)也帶來(lái)毒副作用大、耐受差及復發(fā)/難治的問(wèn)題。那么以高效低毒為治療優(yōu)勢的奧布替尼，未來(lái)是否有望躍升一線(xiàn)治療方案呢？
對此，胡豫教授表示：“奧布替尼是我國自主研發(fā)的第二代BTK抑制劑，在CLL/SLL和MCL方面都取得了良好的效果和安全性。在奧布替尼單藥治療MZL的Ⅱ期臨床研究（ICP-CL-00104）中，初步研究結果顯示，奧布替尼有較好的療效、安全性和耐受性。此次奧布替尼的新適應癥上市不僅為MZL患者帶來(lái)新的選擇，也代表我國自主研發(fā)能力正在飛速提升。奧布替尼優(yōu)化的結構機制，使其不影響CD20單抗的ADCC效應，因此未來(lái)在一線(xiàn)治療特別是聯(lián)合治療方面有很大的應用探索空間，有望進(jìn)一步提高患者的生存獲益。“
近年來(lái)，我們看到以諾誠健華為代表的中國創(chuàng )新藥企業(yè)在惡性腫瘤和自身免疫性疾病領(lǐng)域不斷開(kāi)拓，積極開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥，以滿(mǎn)足未被滿(mǎn)足的臨床需求為目標，完成諸多里程碑性質(zhì)成就。我們和胡豫教授共同期望，新藥企業(yè)能進(jìn)一步探索和拓展奧布替尼與其他靶向治療、免疫治療在其獲批適應癥上的聯(lián)合應用，讓我國自主研發(fā)的創(chuàng )新型BTK抑制劑能為更多淋巴瘤患者帶來(lái)更大臨床獲益。
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