2023年了，PD-1還值得看嗎？

       值得。2022年，僅K藥和O藥兩款PD-1抑制劑的銷(xiāo)售額就達到 291億美元，折合人民幣2022億元。而2022年，中國創(chuàng )新藥市場(chǎng)規模預計不超過(guò)1640億元。

       在壓倒性的數據面前，沒(méi)有人會(huì )懷疑PD-1的潛力。

       你可能會(huì )說(shuō)，美國是美國，中國PD-1自有國情。畢竟國內的現實(shí)是，十幾款PD-1卷生卷死，PD-1價(jià)格擊穿地板。

       但實(shí)際上，國內PD-1市場(chǎng)仍然有一塊尚未被開(kāi)墾的土地，那就是PD-1耐藥市場(chǎng)。

       PD-1雖然效果強悍，但也逃不脫耐藥的宿命。研究顯示，約60%患者對PD-1治療沒(méi)有應答，也有不少應答者在最初反應后出現了獲得性耐藥。更重要的是，潛在的耐藥機制在很大程度上仍然不為人知。

       這導致PD-1耐藥領(lǐng)域存在很大的未滿(mǎn)足的臨床需求。如何安排這類(lèi)患者的后續治療，克服PD-1耐藥問(wèn)題，是擺在腫瘤治療面前的一大現實(shí)問(wèn)題。

       更重要的是，隨著(zhù)價(jià)格下降，對于國內患者來(lái)說(shuō)PD-1已經(jīng)觸手可及。這也意味著(zhù)，如今PD-1的市場(chǎng)有多廣袤，未來(lái)PD-1耐藥的市場(chǎng)就會(huì )有多火爆。

       對于PD-1，我們還有很多未知，需要始終保持敬畏與進(jìn)取之心。

       面對這樣一片應許之地，嗅覺(jué)敏銳的藥企也已經(jīng)行動(dòng)起來(lái)了。

       藥王的難言之隱

       即便要成為新藥王的PD-1，也有一個(gè)大煩惱，耐藥性問(wèn)題。

       根據頂級醫學(xué)期刊《柳葉刀》上一項PD-1安全性、活性、免疫相關(guān)性的研究，有高達60%的患者，會(huì )對PD-1出現原發(fā)性耐藥。也就是說(shuō)，60%的癌癥患者壓根對PD-1沒(méi)有任何反應。

       在本就所剩不多的患者中，還有一部分患者會(huì )隨著(zhù)用藥時(shí)間的拉長(cháng)，逐漸對PD-1產(chǎn)生耐藥性，也就是獲得性耐藥。

       目前對于獲得性耐藥的發(fā)生率并無(wú)明確的統計，在不同的瘤種中，患者發(fā)生PD-1獲得性耐藥的概率也并不相同。

       不過(guò)，我們仍能以幾項臨床試驗為窗口，大致了解PD-1獲得性耐藥的發(fā)生率。

       在O藥開(kāi)展的Checkmate 032試驗以及K藥開(kāi)展的Keynote 180試驗中，食道癌患者的的PD-1獲得性耐藥發(fā)生率為42%~71%；在O藥開(kāi)展的Keynote 048試驗，以及D藥的HAWK臨床試驗中，頭頸癌患者的PD-1獲得性耐藥發(fā)生率則在35%~54%之間。

       從上述試驗數據來(lái)看，PD-1耐藥的比例并不算低。試想一下，如果能夠解決PD-1耐藥問(wèn)題，將會(huì )有相當大一部分患者從中獲益。

       那么如何解決這一問(wèn)題？正所謂，知己知彼百戰不殆，與癌細胞的作戰更是如此。要想解決PD-1的耐藥問(wèn)題，就要了解耐藥問(wèn)題的發(fā)生機制。

       事實(shí)上，PD-1耐藥機制相當復雜，至今研究人員對PD-1耐藥的機制尚未完全研究清楚。不過(guò)，根據目前已有研究，PD-1的耐藥問(wèn)題，多多少少都和T細胞出了問(wèn)題脫不開(kāi)關(guān)系。

       我們知道，PD-1抑制劑的作用是“踩剎車(chē)”，解除免疫系統抑制，讓免疫衛士T細胞對癌細胞大殺特殺。

       但鐵打的士兵也有想“摸魚(yú)”的時(shí)候，T細胞也不例外。一旦T細胞不想再奮斗了，在這種情況下PD-1再怎么打雞血，也激發(fā)不了T細胞的斗志。

       而導致T細胞怠工的原因還不在少數。當抗原呈遞機制受阻或者下調，接收不到信號認不出癌細胞，T細胞擺爛；當IFN-γ通路異常敏感性丟失，T細胞又罷工；當持續受到慢性炎癥刺激，導致T細胞耗竭，再度罷工......

       除了內部原因，外部原因也可能會(huì )導致PD-1耐藥問(wèn)題，比如腫瘤微環(huán)境的抑制。

       腫瘤為了能夠更好生存，會(huì )為自己打造一片適合生長(cháng)的土壤，即腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境不僅會(huì )讓周?chē)募毎a(chǎn)生免疫抑制，還會(huì )幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊。

       比如，當腫瘤中的趨化因子如CCL2、CCL5、CCL7與CXCL8與受體結合后，會(huì )將免疫細胞招募到腫瘤微環(huán)境中，抑制T細胞功能，進(jìn)而導致PD-1耐藥的發(fā)生。

       簡(jiǎn)單理解，就是T細胞周?chē)际且粠秃蠊酚?，這種情況下，即便PD-1嗓子喊破嗓門(mén)，受到蠱惑的T細胞也不肯干活了。

       當然，PD-1出現耐藥的原因紛繁復雜，上述也只是部分原因，但這也為研究人員提供了研發(fā)對抗耐藥思路。

       PD-1耐藥的應對之策

       正所謂，兵來(lái)將擋水來(lái)土掩。目前，研究人員正在探索多種方式，來(lái)應對PD-1耐藥。

       比如從腫瘤微環(huán)境入手，既然腫瘤微環(huán)境會(huì )影響PD-1的效果，那我們便可以從改變腫瘤微環(huán)境下手。

       改變腫瘤微環(huán)境的方式有多種，比如，可以通過(guò)PD-1聯(lián)合化療的組合療法，來(lái)改變腫瘤微環(huán)境，應對PD-1耐藥。

       具體來(lái)說(shuō)，化療可以通過(guò)增加新抗原復合物提高癌細胞的免疫原性，誘導免疫細胞死亡，以改變腫瘤微環(huán)境中細胞因子環(huán)境。

       在臨床實(shí)驗中，PD-1聯(lián)用化療的效果也得到了證實(shí)。在一項臨床試驗中，接受PD-1治療后病情出現進(jìn)展的患者，再次接受了化療藥物地西他濱聯(lián)合PD-1卡瑞利珠單抗的治療，結果顯示患者的無(wú)進(jìn)展生存期，比僅使用PD-1單藥患者顯著(zhù)延長(cháng)。

       同樣，PD-1與抗血管藥物聯(lián)合應用，也能改變腫瘤微環(huán)境。

       腫瘤的生長(cháng)和發(fā)展離不開(kāi)血管的補給。血管不僅提供氧氣和營(yíng)養物質(zhì)，還清除廢物，可謂是腫瘤生長(cháng)中的一大幫兇?？寡苌伤幬锬軌蚰孓D由組織缺氧和免疫抑制細胞引起的免疫抑制，使得腫瘤微環(huán)境由免疫抑制型，轉變?yōu)槊庖咧С中?，這對于抵抗癌癥的發(fā)展至關(guān)重要。

       而針對T細胞耗竭的情況，我們可以想辦法重燃T細胞的斗志。

       既然只靠PD-1發(fā)出的刺激信號，叫不醒裝睡的T細胞，那么可以通過(guò)作用多個(gè)靶點(diǎn)一起刺激T細胞。比如，通過(guò)PD-1和CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同治療。共抑制免疫檢查點(diǎn)受體的表達上調，能夠放大共刺激信號，以激活T細胞的戰斗力。

       LAG-3與PD-1這一對搭檔，便在試圖攻克PD-1耐藥問(wèn)題。2023年ELC大會(huì )上，一項LAG-3單抗聯(lián)合K藥的臨床試驗展示出攻克PD-1耐藥的潛力。臨床試驗顯示，對PD-1/PD-L1耐藥的二線(xiàn)轉移非小細胞肺癌來(lái)說(shuō)，在接受雙免治療后，83%的患者出現了腫瘤生長(cháng)減速、目標病變縮小。

       當然，除了上述方法，對抗PD-1耐藥還有許多策略仍在研究中，比如溶瘤病毒聯(lián)合PD-1療法、ADC聯(lián)合PD-1療法、個(gè)性化的新抗原疫 苗等等。

       總而言之，魔高一尺道高一丈，通過(guò)持續探索，PD-1耐藥問(wèn)題總會(huì )找到解法。

       下一個(gè)應許之地

       PD-1領(lǐng)域還有沒(méi)有機會(huì )？

       當然有。PD-1耐藥領(lǐng)域，就有著(zhù)廣袤的臨床未滿(mǎn)足需求。

       由于不同癌種的PD-1耐藥發(fā)生率并不相同，我們以肺癌這一大癌種來(lái)舉例。

       根據國家癌癥中心2022年發(fā)布數據，2016年中國新發(fā)肺癌82.8萬(wàn)人，其中70%的晚期肺癌患者患者符合PD-1/L1抑制劑單藥或聯(lián)合化療作為一線(xiàn)標準治療。

       在這部分患者中，又有約70%患者會(huì )出現耐藥。這也就意味著(zhù)，有40萬(wàn)患者可能會(huì )出現PD-1/PD-L1耐藥。并且，對這部分患者而言，目前仍沒(méi)有太多好的治療方法。

       這還僅僅是肺癌，考慮到PD-1廣譜抗癌藥的性質(zhì)，針對PD-1耐藥患者的藥物開(kāi)發(fā)，堪稱(chēng)一個(gè)新藍海。

       這也給內卷的PD-1市場(chǎng)，提供了一個(gè)破卷的解題思路，從解決PD-1耐藥問(wèn)題入手。

       事實(shí)上，國內已有不少玩家圍繞這一未滿(mǎn)足的臨床需求展開(kāi)布局。比如，信達生物/來(lái)凱醫藥、思路迪/微芯生物、萬(wàn)春醫藥等國內玩家，都開(kāi)展了PD-1聯(lián)合療法治療PD-1耐藥的臨床試驗。

       也有一些玩家另辟蹊徑，選擇以雙抗的形式應對PD-1耐藥。如康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利，目前也針對PD-1/PD-L1耐藥的晚期非小細胞肺癌展開(kāi)了臨床研究。

       過(guò)去，以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療，改變了腫瘤的治療格局，但耐藥問(wèn)題限制著(zhù)PD-1的想象空間。

       尋找和擴大PD-1的獲益人群是免疫治療時(shí)代的新挑戰，也是新時(shí)代的機會(huì )。誰(shuí)能成功打這扇大門(mén)，誰(shuí)就可能獲得豐厚的回報。

       你準備好來(lái)探索這片應許之地了嗎？