兒童是祖國的未來(lái)，兒童用藥的可及性一直備受?chē)矣嘘P(guān)部門(mén)、醫藥行業(yè)及社會(huì )各界的廣泛關(guān)注。

       兒童有別于成人，其器官功能尚未發(fā)育完全，肝 臟解毒和腎 臟排泄等功能較弱，因此對藥物的耐受性較差，如果用藥不當，很容易引起不良反應/事件，甚至對健康造成超過(guò)疾病本身的嚴重危害。這使得兒童藥的研發(fā)相對于成人，研發(fā)成本更高、研發(fā)難度更大、臨床風(fēng)險也更高。很多醫藥企業(yè)為了規避風(fēng)險，不太愿意進(jìn)行兒童藥的開(kāi)發(fā)，使得兒童用藥長(cháng)期處于“缺醫少藥”的困境。

       我國兒童用化藥產(chǎn)品現狀

       據國元證券報告數據，2016年到2021年，中國兒童藥市場(chǎng)規模由650億元增長(cháng)至1080億元，年均復合增長(cháng)率為10.69%。據藥智咨詢(xún)分析整理，在我國兒童用藥市場(chǎng)中，化學(xué)藥占主導地位，約2400種，約占整體市場(chǎng)的65%；生物藥及中藥約占35%。而在兒童用化藥中，兒童專(zhuān)用化藥僅占兒童化藥的5%左右，其余近95%為兒童兼用化藥（兒童兼用化藥指既可用于成人，也可用于兒童的藥品），兒童專(zhuān)用藥用藥缺口之大，幾乎不言而喻。

       圖1 國內上市兒童化藥分布情況

       數據來(lái)源：藥智數據，藥智咨詢(xún)整理

       在約2400種兒童化藥中，劑型主要集中在片劑、注 射劑及膠囊劑，這三種劑型的占比達到了73%。產(chǎn)品規格上，約90%的產(chǎn)品都只有一種規格，而對于兒童來(lái)說(shuō)，適應性更高的口服溶液劑、混懸劑等卻不到10%。

       圖2 國內上市兒童化藥劑型分布情況

       數據來(lái)源：藥智數據，藥智咨詢(xún)整理

       適應癥方面，過(guò)于集中在抗感染、營(yíng)養素補充劑和鎮痛藥三大類(lèi)別。據《國家藥品不良反應監測年度報告(2022年)》數據顯示[1]，兒童用化學(xué)藥中，抗感染藥和呼吸系統用藥的不良反應比例高于該類(lèi)別藥品在化學(xué)藥總體不良反應報告中的比例，提示兒童患者使用抗感染藥和呼吸系統用藥較多，不良反應發(fā)生情況也較多。

       圖3 國內上市兒童化藥適應癥分布情況

       數據來(lái)源：藥智數據，藥智咨詢(xún)整理

       從我國兒童用化藥產(chǎn)品分布情況可以看出，目前我國兒童用藥處于“三少兩多一差”的局面，即兒童專(zhuān)用藥品種少、劑型少、規格少，兒童普通疾病用藥多、不良反應多，用藥依從性差。

       正是由于我國兒童專(zhuān)用藥少、可靈活分劑量的劑型少及產(chǎn)品規格少，很多患兒在服藥時(shí)都被當成“縮小版的成人”對待，按照“小兒酌減”的原則服用成人藥，導致使用上長(cháng)期存在“用藥靠掰，劑量靠猜”，“小兒酌減”情況。

       一項某兒童醫院超說(shuō)明書(shū)用藥情況調查數據結果顯示：在調查的2514張有效處方中，含醫囑7159條，涉及264種藥品，超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率按處方數為57.24%，按醫囑條數為27.34%。主要超說(shuō)明書(shū)的類(lèi)型為未提及兒童用藥信息(57.23%)和超適應證或功能主治(25.86%)[2]。

       可以說(shuō)，我國兒童藥約等同于短缺藥。

       兒童藥短缺原因何在？

       兒童藥變成短缺藥，究其原因，主要有以下幾點(diǎn)：

       （1）臨床試驗開(kāi)展難

       兒童臨床試驗的開(kāi)展主要包括兒童患者的招募、兒童倫理、臨床試驗方案設計、臨床試驗實(shí)施等。

       患者招募難。作為監護人，家長(cháng)有保護孩子的本能和責任感，他們害怕孩子作為“試驗動(dòng)物”受到傷害。因此，多數情況下家長(cháng)傾向于拒絕兒童進(jìn)行藥物臨床試驗，這就導致兒童患者招募難。同時(shí)兒童相對于成人人口體量更小，對于一些兒童罕見(jiàn)病，其患者的招募更是難上加難。

       兒童倫理難。兒童倫理是兒童臨床試驗開(kāi)展中一項非常復雜的工作，其中包括知情同意理解、倫理保險、倫理受益等，這些都需要與醫院、受試者及家人充分溝通。而且目前兒童的經(jīng)濟補償飽受爭議，付費的兒科臨床試驗會(huì )影響家長(cháng)和受試兒童本身的決策；而不補償受試兒童相應的損失又可能會(huì )給其造成不必要的經(jīng)濟負擔。

       兒童臨床試驗方案設計難。兒童臨床試驗需要在遵循良好的臨床研究設計原則和法規要求的基礎上，通過(guò)充分利用現有數據，盡量減少兒科受試人群的數量和研究步驟。但兒童身體尚未發(fā)育完全，同時(shí)存在個(gè)體發(fā)育差異，這使得兒童用藥劑量的確定及劑量爬坡比較困難，同時(shí)，由于兒科人群與成人的差異，評價(jià)藥物治療效果的臨床終點(diǎn)或生物標志物也可能存在差異，因此主要療效指標/次要療效指標也很難確定。

       臨床試驗實(shí)施難。臨床試驗中兒童用藥依從性較差，具體包括服藥、檢查、飲食、生活方式等。臨床試驗中兒童依從性與成人不同，不僅僅是患兒，家長(cháng)也是需要考慮的對象，因為給藥等行為通常都是由家長(cháng)主導完成的。除此之外，藥品口味不佳也會(huì )導致兒童拒絕或減少服用，導致臨床試驗實(shí)施難度加大，藥品的安全性及有效性評估也容易產(chǎn)生偏差。

       （2）安全性、有效性與依從性之間難平衡

       在保證兒童用藥安全、有效的前提下，提高兒童用藥的依從性成為一個(gè)挑戰。

       大多數藥品的口味、外觀(guān)并不討喜，使得很多兒童患者不愿意服用，而通過(guò)加入藥物輔料，如矯味劑、香精、色素、防腐劑后，其口味、外觀(guān)能得到改善，但隨之帶來(lái)的問(wèn)題就是輔料的加入對藥品安全性的影響，這使得兒童藥的處方設計更加困難。

       （3）相較于成人用藥，兒童藥體量較小

       據藥智咨詢(xún)分析統計，目前我國兒童常見(jiàn)疾病主要為呼吸系統（抗感染）及消化系統疾?。ǜ篂a），見(jiàn)表1。然而，目前這兩類(lèi)疾病上市品種較多，市場(chǎng)競爭激烈，很難從中突破。對于一些發(fā)病率低的疾?。ㄈ绨籽?、兒童腫瘤、兒童罕見(jiàn)?。?，一方面要解決研發(fā)難題及研發(fā)失敗帶來(lái)的風(fēng)險，另一方面又要考慮產(chǎn)品上市后銷(xiāo)售額是否能填補研發(fā)投入費用并獲得經(jīng)濟收益，而為了避免收益和投入的倒掛，企業(yè)對于兒童低發(fā)病率疾病藥物的研發(fā)往往持謹慎態(tài)度。

       表1 我國兒童高發(fā)疾病及流行病學(xué)數據

       *數據來(lái)源：全球疾病負擔數據庫，藥智咨詢(xún)整理

       政策支持+市場(chǎng)空白

       催生兒童藥藍海市場(chǎng)

       法規是醫藥行業(yè)的第一生產(chǎn)力。

       美國、日本、歐盟早在2000年以前就發(fā)布了兒童藥相關(guān)法規、指南，美國更是通過(guò)立法強制進(jìn)行兒童藥物研究。

       中國起步相對較晚，自2011年才開(kāi)始發(fā)布《中國兒童發(fā)展綱要（2011-2020年）》，2014年發(fā)布我國兒科用藥的首 個(gè)綜合性指導文件—《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》。

       近年來(lái)，我國又相繼發(fā)布了多項兒童藥相關(guān)政策，如發(fā)布《鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》、設立兒童藥專(zhuān)欄及發(fā)布多種兒童藥研發(fā)指導原則；如國家醫保目錄調整方案將兒童藥物列為優(yōu)先考慮調入藥品、《國家基本藥物目錄管理辦法（修訂草案）》征求意見(jiàn)稿中首次提出將兒童用藥作為目錄單列等。

       我國兒童藥在研發(fā)、審評審批、市場(chǎng)準入等方面都得到政策大力支持。

       據國家統計局發(fā)布的最新數據顯示，我國0~14歲人口數為24678萬(wàn)，約占總人口的17.5%。然而，目前我國兒童用藥市場(chǎng)規模僅占整個(gè)醫藥行業(yè)的5%，兒童用藥市場(chǎng)遠未飽和。

       另一方面，根據國家衛健委公布數據，0~14歲兒童兩周患病率與就診率均有所上升，其中0~4歲兒童兩周患病率由2008年的17.4‰提升至2018年的22‰；5-14歲兒童兩周患病率由2008年的7.7‰提升至2018年的13.1‰。隨著(zhù)三胎政策的放開(kāi)，兒童藥需求將得到持續提升。在政策支持及日益旺盛的兒童藥市場(chǎng)需求下，我國兒童藥發(fā)展也將步入快車(chē)道。

       而如何使步入兒童藥快車(chē)道上的企業(yè)走得又快又好，需要國家相關(guān)部門(mén)、醫藥企業(yè)及兒科專(zhuān)業(yè)人才的緊密溝通交流及合作，未來(lái)可以朝著(zhù)以下幾點(diǎn)努力：

       （1）在國家政策層面，兒童藥法規體系還不夠完善，目前政策大多集中在鼓勵研發(fā)端，實(shí)際上，兒童藥的發(fā)展需要在藥品生命周期各個(gè)環(huán)節同時(shí)進(jìn)行政策發(fā)力[3]。如借鑒美國通過(guò)立法強制進(jìn)行兒童藥物研究，企業(yè)提交新藥申請時(shí)，必須提供兒科臨床研究計劃群體的安全性和有效性評價(jià)資料；借鑒日本實(shí)行獨特的藥品定價(jià)制度對兒童藥研發(fā)進(jìn)行價(jià)格激勵，比如對兒童藥進(jìn)行價(jià)格加算[3]。

       （2）從研發(fā)資金的支持上，加大對兒童用藥研究的資金扶持力度。如成立“兒科創(chuàng )新藥研發(fā)支持基金”、科技重大專(zhuān)項單列兒科創(chuàng )新藥研發(fā)支持計劃[4]、企業(yè)研發(fā)并成功上市一款兒童藥給予一定的獎勵費用等。

       （3）從人才培養及平臺搭建上，政府可以加大對現有兒科專(zhuān)業(yè)人才的扶持，提高其福利待遇，高?？梢赃M(jìn)一步深化兒科方向的本科和研究生的培養、單獨開(kāi)設兒科臨床醫學(xué)專(zhuān)業(yè)并擴大專(zhuān)業(yè)的招生規模，來(lái)強化我國兒科專(zhuān)業(yè)人才體系的建設[4]；同時(shí)建議成立專(zhuān)業(yè)的兒童倫理委員會(huì )及醫院—企業(yè)端臨床未滿(mǎn)足需求溝通橋梁，縮短臨床及研發(fā)端的時(shí)間差。

       結     語(yǔ)

       總的來(lái)說(shuō)，由于兒童藥的研發(fā)難度相較于成人更大，很多藥企不愿意開(kāi)發(fā)兒童藥，導致目前我國兒童藥市場(chǎng)“缺藥”問(wèn)題相當嚴峻。國家為了保障兒童用藥的可及性，近幾年出臺了各項政策大力支持兒童藥的研發(fā)，兒童藥迎來(lái)了久違的“春天”。

       未來(lái)，在臨床未滿(mǎn)足需求及更多兒藥政策的持續推動(dòng)下，那些選擇在“春天”播種兒藥的企業(yè)，也將會(huì )在“秋天”收獲兒藥市場(chǎng)的紅利。

       參考文獻

       [1] 《國家藥品不良反應監測年度報告(2022年)》

       [2] 李天姿,金彥,唐淑含.某兒童醫院門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥情況調查分析.中國藥學(xué)雜志.2022,57(23),2030-2034.

       [3] 李新宇,邵蓉,白銘鈺等人.我國兒童藥保障政策文本量化分析.中國衛生政策研究.2022年8月第15卷第8期.

       [4] 鐘一鳴,張天義,郭文.中美兒科臨床試驗管理的比較研究.中國新藥雜志.2021年第30卷第14期.