自然界中許多天然粘合劑和自然現象為開(kāi)發(fā)粘合劑/粘合材料提供了參考。以此為基礎的仿生粘合材料通過(guò)模擬天然粘合劑的粘合機制，并使用具有生物相容性的材料進(jìn)行制備，使其擁有了良好的生物相容性和高粘附性，克服了現有組織粘接劑的局限性，包括不可降解性、細胞毒 性、與濕表面不兼容、無(wú)法適應組織的動(dòng)態(tài)運動(dòng)等。這些仿生粘合材料不僅可以用作傷口敷料，還可以用作促進(jìn)傷口愈合的醫用膠水，替代現有的組織縫合線(xiàn)或組織粘合劑。如海洋貽貝通過(guò)粘性蛋白錨定在各種物體表面，使其能夠承受海浪的巨大剪切力而不隨波逐流；蛞蝓在遇到天敵時(shí)會(huì )分泌粘液將自己粘附在巖石土壤表面，以躲避天敵的捕殺；壁虎擁有粘性腳趾墊可以逆重力爬行等等。

       1、貽貝

       貽貝是一種廣泛分布于沿海地區的海洋生物，通過(guò)足絲腺分泌的貽貝足蛋白（Mussel foot proteins Mfp）穩固黏附于海水中的各種固體基材表面。目前，科學(xué)家已鑒定出六種貽貝足蛋白（Mfp1-Mfp6），其中均富含不同比例的3，4-二羥基苯丙氨酸(多巴，DOPA)。進(jìn)一步研究發(fā)現，DOPA含量越高，Mfp的粘性越強，DOPA粘附性能的關(guān)鍵因素是其含有鄰苯二羥基（兒茶酚, atechol）官能團。該官能不僅容易與蛋白質(zhì)形成氫鍵結合，而且有很強的金屬配位螯合能力。當在堿性、有氧或酶條件下，DOPA的酚羥基能被氧化成醌或半醌。被氧化的兒茶酚基團不僅能與蛋白質(zhì)上的氨基和巰基通過(guò)Michael加成和Schiff堿反應，而且能分子內環(huán)化形成脫氫吲哚結構，以及發(fā)生自身歧化反應形成自由基，通過(guò)偶聯(lián)反應與基材交聯(lián)。此外，鄰苯二酚還通過(guò)參與其他理化作用，如氫鍵、金屬配位、π-π或π-陽(yáng)離子相互作用、疏水相互作用，增強與基材的粘附力和內聚力。

       大量研究者已經(jīng)從分子角度模擬，形成一系列的仿貽貝醫用黏合劑。有學(xué)者用鄰苯二酚改性的ε-聚-1-賴(lài)氨酸和氧化葡聚糖作為主鏈，并通過(guò)席夫堿和兒茶酚-Fe3+配位原位交聯(lián)，形成水凝膠生物黏合劑。獨特的雙動(dòng)力鍵交聯(lián)結構賦予了生物黏合劑更高的機械強度和黏合強度，同時(shí)保持了快速解離和良好的自愈能力。受貽貝粘合機制的啟發(fā)，有學(xué)者將含有兒茶酚和醛基的原兒茶醛(protocatechualdehyde, PA)和Fe3+引入到由海藻酸鈉和明膠組成的粘合劑中，海藻酸與明膠的氨基和羧基作用賦予粘合劑內聚力，并由引入的PA和Fe3+進(jìn)一步增強，加速了對基材的吸收和粘合。使得該水凝膠具有足夠的機械強度和粘性，在體內皮膚切口實(shí)驗中能有效封閉創(chuàng )口并促愈合。此外，科學(xué)家們還制備出了人造黑色素樣生物聚合物聚多巴胺 (Polydopamine，PDA)。PDA上的活性?xún)翰璺踊鶊F和伯胺基團出色的粘附性能，可黏附于幾乎所有類(lèi)型的基材表面。兒茶酚基團還可以通過(guò)不同的化學(xué)反應與氨基端或硫醇端試劑形成共價(jià)鍵，有利于小分子、生物分子和聚合物連接到PDA表面。同時(shí)PDA具有生物相容性好、有光熱效應、抗菌、可載藥、等優(yōu)點(diǎn)。

       2、藤壺

       藤壺與貽貝都通過(guò)分泌黏附蛋白使其自身黏附于基底上，藤壺分泌的黏附蛋白分為初生膠與次生膠，初生膠是藤壺個(gè)體在正常生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中所分泌的膠粘物質(zhì)，而次生膠則是因外力作用導致藤壺底盤(pán)脫離附著(zhù)基而再次分泌的物質(zhì)。藤壺分泌的兩種膠具有相同的肽段，但自我組裝程度以及固化交聯(lián)程度不同，并且在藤壺蛋白中未發(fā)現鄰苯二酚類(lèi)的結構，只擁有少量的二硫鍵，說(shuō)明藤壺與貽貝的黏附機理有顯著(zhù)性的差異。目前，藤壺膠的黏附機理尚未明確，有研究者認為是藤壺膠固化有化學(xué)作用存在，但也有研究者認為與蛋白質(zhì)的組裝結構相關(guān)。藤壺黏蛋白 cp19k 位于界面處，被認為是對不同表面（如船體、巖石和其他海洋生物的貝殼）黏附起關(guān)鍵作用的物質(zhì)。有學(xué)者利用原子力顯微鏡（AFM）成像和力光譜研究pH對藤壺黏蛋白cp19k的自組裝和黏附特性的影響，首次確認由細菌重組的藤壺黏蛋白cp19k不包含3,4-二羥基苯丙氨酸（DOPA）或任何其他具有編譯后修飾的氨基酸，并且細菌重組藤壺黏蛋白 cp19k可以在酸性 pH下自組裝成聚集納米纖維。在中等酸性條件下，未組裝的黏蛋白cp19k在云母上的黏附強度僅略低于市售的貽貝黏附蛋白混合物，但黏蛋白cp19k在 pH升高時(shí)的黏附能力顯著(zhù)降低。相反，在酸性和低鹽度條件下，黏蛋白 cp19k 預組裝的納米纖維相比在堿性和高鹽度海水中的納米纖維，能保持更高的穩定性，并顯示出更強的附著(zhù)力。此外，藤壺的其他黏蛋白在其黏附過(guò)程中也發(fā)揮著(zhù)不可缺少的作用，如藤壺黏蛋白52 kDa有類(lèi)淀粉的聚集自組裝單元出現。說(shuō)明藤壺膠的交聯(lián)點(diǎn)不是共價(jià)鍵，是類(lèi)淀粉的自組裝蛋白聚集體產(chǎn)生的不溶且堅韌的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò )。這種類(lèi)淀粉的自組裝聚集增加膠的內聚力，是膠固化的原因之一。

       3、章魚(yú)

       章魚(yú)可以通過(guò)其吸盤(pán)結構在海洋中黏附在物體表面。其黏附作用與貽貝、藤壺等的黏附不同，不依靠發(fā)生化學(xué)作用黏附，僅依靠章魚(yú)吸盤(pán)的特殊結構。章魚(yú)與物體接觸后，其吸盤(pán)內的肌肉吸附在物體上，外部邊緣處形成封閉狀態(tài)，內部空腔產(chǎn)生負壓，利用壓力差完成與物體的黏附。當吸盤(pán)腔的內外壓力相同時(shí)，橫向與縱向肌肉發(fā)生收縮導致圓形肌肉的收縮釋放，橫向肌肉的收縮使得吸盤(pán)內腔體積變大，導致吸盤(pán)腔內壓力降低，進(jìn)而發(fā)揮吸附黏合作用。因此，章魚(yú)的吸附力主要是通過(guò)橫向肌肉的收縮產(chǎn)生的壓力差發(fā)揮吸附作用。

       以章魚(yú)吸盤(pán)為靈感，有學(xué)者開(kāi)發(fā)了一種個(gè)性化設計的吸盤(pán)模擬貼片，具有選擇粘合性和拉伸能力。這些貼片基于硅橡膠薄膜，其吸盤(pán)微觀(guān)結構可粘附在正常皮膚上，具有生物相容性的明膠甲基丙烯?；℅elMA）水凝膠接觸受傷區域。由于硅橡膠薄膜上的吸盤(pán)微觀(guān)結構，這些貼片可以對干燥和潮濕的表面表現出很強的附著(zhù)力。在GelMA水凝膠中添加血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF），可進(jìn)一步加速愈合過(guò)程，并且可以根據傷口區域的幾何形狀定制GelMA水凝膠形態(tài)。將粘合和抗粘附的相反性能集成到單個(gè)貼片膜中，可以精確地覆蓋單個(gè)傷口區域，并且在大鼠皮膚缺損模型中能有效地促進(jìn)傷口愈合。利用章魚(yú)的吸盤(pán)吸附機理開(kāi)發(fā)醫用黏合劑，可以避免因化學(xué)黏附產(chǎn)生的不利影響。但是，研究報道的章魚(yú)啟發(fā)粘接系統需要一個(gè)額外的負壓形成系統，以減少吸盤(pán)內部的壓力，而且目前模仿章魚(yú)的吸盤(pán)結構只能在平滑的表面上黏附，而大多數人體組織和傷口都有毫米/微米尺度的凸起、彎曲和角。

       4、蛞蝓

       蛞蝓，俗稱(chēng)鼻涕蟲(chóng)，是一種雌雄同體的軟體動(dòng)物。蛞蝓在受到威脅時(shí)背部體表會(huì )分泌大量粘液，將自己黏在巖石土壤表面，使天敵很難將它帶走，從而達到自衛的目的。蛞蝓粘液通過(guò)長(cháng)而相互纏結的帶負電荷的硫酸乙酰肝素樣多糖和帶正電荷的蛋白質(zhì)形成雙網(wǎng)絡(luò )交聯(lián)，具有較高的韌性。受蛞蝓粘液的啟發(fā)，有學(xué)者制備了一種由表層和耗散基質(zhì)組成的雙層膠粘劑。膠粘劑表面通過(guò)靜電作用、共價(jià)鍵和物理滲透牢固粘附到組織上，可在體外研究可用于皮膚的粘合，是一種潛在的性能優(yōu)良的皮膚粘合劑。

       5、壁虎

       壁虎是蜥蜴的一種，壁虎能夠在墻壁上自由活動(dòng)，歸功于它們每只腳的腳墊上成陣列密集分布的大約50萬(wàn)條被稱(chēng)為剛毛的原纖維。每個(gè)剛毛都被分成數百個(gè)鏟狀納米結構，長(cháng)度約為200~500 nm的末端小突起，它們通過(guò)范德華和毛細管作用與各種形狀的表面相互作用。壁虎通過(guò)這種分層結構產(chǎn)生強大的附著(zhù)力，壁虎膠具有各向異性的黏附、高黏附系數、低剝離力、材料獨立的黏附、自清潔、抗自黏附和非黏性默認狀態(tài)等特性。由壁虎黏合機制啟發(fā)制備的干醫用貼片代替現有的壓敏膠以及丙烯酸等濕式醫用貼片，有自清潔可反復黏附等性能?；诒诨じ降莫毺匦阅?，用于濕潤的組織環(huán)境的仿壁虎醫用黏合劑也被開(kāi)發(fā)，其中包括一種以聚癸二酸甘油酯丙烯酸酯（PGSA）為基礎，具有彈性和生物降解特性的組織黏合劑。它是通過(guò)改變納米級支柱的尺寸，包括尖端直徑與節距的比值和尖端直徑與基底直徑的比值來(lái)優(yōu)化組織黏附。有關(guān)壁虎類(lèi)膠粘劑的大多數研究都集中在具有高縱橫比（AR）的棒狀和線(xiàn)狀特征上。然而，只通過(guò)改變高縱橫比而改變表面結構來(lái)模擬壁虎的附著(zhù)較為困難，但在材料表面涂覆壓花膜可以改變表面的附著(zhù)力。

       6、大鯢

       大鯢，俗稱(chēng)娃娃魚(yú)，是一種是中國特有的珍貴兩棲動(dòng)物。其皮膚粘液腺在受到外部刺激時(shí)會(huì )分泌白色粘液，這些粘液能幫助大鯢擺脫危險和促進(jìn)傷口愈合。大鯢粘液中含有155種多肽/蛋白，其中含有苯環(huán)的氨基酸占比超過(guò)11%（酪氨酸5.59%，苯丙氨酸5.08%，色氨酸0.94%）。高活性的酚羥基參與的氫鍵、π-π共軛賦予其組織粘性。此外，物理相互作用，包括疏水性/親水性，氫鍵和離子絡(luò )合也是其可以濕粘附的原因。將清洗分離后的大鯢粘液凍干粉SSAD(Andrias davidianus)作為組織粘合劑，可以較市售纖維蛋白膠和氰基丙烯酸酯膠更快更好地促進(jìn)大鼠背部皮膚切口愈合，并且可以作為敷料有效促進(jìn)糖尿病大鼠皮膚缺損的愈合。

       參考資料

       [1]車(chē)超越,袁坤山,張淑欣,張海軍.醫用仿生黏合劑的研究進(jìn)展[J].中國膠粘劑,2021,30(10):62-66.DOI:10.13416/j.ca.2021.10.013.

       [2]陳玉琴,王曉萍,張曦木.用于皮膚傷口愈合的仿生天然產(chǎn)物的醫用粘合劑研究進(jìn)展[J].中國醫療美容,2023,13(01):49-52.DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2023.01.012.

       [3]吳云,李健.水生生物啟發(fā)的醫用粘合劑的研究進(jìn)展[J].生物醫學(xué)工程學(xué)雜志,2019,36(02):325-333.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品及功能性食品的開(kāi)發(fā)與研究。