2023年05月10日，上海醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )官宣發(fā)布了由上海醫藥行業(yè)協(xié)會(huì )組織起草的《免疫細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》（T/SHPPA 019—2023）團體標準，該標準于2023年06月01日起實(shí)施，此團體標準從機構與人員、廠(chǎng)房與設備、生產(chǎn)管理、物料管理、細菌種子批、工藝控制、質(zhì)量控制、包裝與貯存、運輸等方面進(jìn)行了明確和要求，生產(chǎn)企業(yè)可按照本指南的要求，規范質(zhì)粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理，進(jìn)一步確保產(chǎn)品質(zhì)量，本文梳理了免疫細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒GMP管理的主要關(guān)注點(diǎn)。
一、免疫細胞治療產(chǎn)品
運載工具——質(zhì)粒
1、定義
質(zhì)粒（plasmid），系細菌等生物中染色體以外的環(huán)狀DNA元件，具有自主復制能力，使其在子代細胞中能保持恒定的拷貝數，并表達所攜帶的遺傳信息。大腸桿菌中的質(zhì)粒示例圖如下：
大腸桿菌中的質(zhì)粒（4a.njau.edu.cn:8020/bio/2/3-1-1.htm）
2、運載工具——質(zhì)粒工作原理
質(zhì)粒作為體外基因修飾系統的生產(chǎn)用起始關(guān)鍵物料，被用于將目的基因轉染到基因修飾載體中（如慢病毒載體），進(jìn)一步生產(chǎn)免疫細胞治療產(chǎn)品，為了把外源基因裝到質(zhì)粒上，科學(xué)家們先用限制性?xún)惹忻赴奄|(zhì)粒的環(huán)切開(kāi)，然后把外源基因接到環(huán)上。外源基因這種特殊"貨物"被裝上"車(chē)"后，再被送入大腸桿菌體內。如果在外源基因前面加上一段特殊DNA序列作為翻譯蛋白質(zhì)的啟動(dòng)裝置，細菌就會(huì )把外源基因翻譯成人們所需要的蛋白質(zhì)?？磥?lái)，借助質(zhì)粒進(jìn)行的基因運載過(guò)程是成功的，外源基因不僅可以到達目的地，而且還保持正常功能。
把目的基因插入質(zhì)粒的過(guò)程（http://www.med66.com）
二、《免疫細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》標準信息
三、《免疫細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》起草單位、起草人和主要技術(shù)內容
四、生產(chǎn)用質(zhì)粒GMP管理有哪些值得關(guān)注？
質(zhì)粒通常不直接作用于免疫細胞治療產(chǎn)品，其生產(chǎn)、檢驗和放行管理應參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其相關(guān)附錄的要求，應根據其使用于不同的研發(fā)階段、不同的基因修飾載體及免疫細胞治療產(chǎn)品及其不同的生產(chǎn)工藝需求，企業(yè)可以根據風(fēng)險評估的結果確定生產(chǎn)過(guò)程中適用GMP要求的符合程度，全文詳見(jiàn)www.ttbz.org.cn。
1、質(zhì)粒的生產(chǎn)
質(zhì)粒生產(chǎn)應依照已批準的工藝規程和操作規程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，確保生產(chǎn)過(guò)程的有效控制，持續、穩定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。應重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量控制、批間差異、雜質(zhì)水平、工藝中間控制、污染控制等可能影響免疫細胞治療產(chǎn)品安全性、有效性的因素；如質(zhì)粒生產(chǎn)應在受控環(huán)境中進(jìn)行，環(huán)境需采取有效控制措施并進(jìn)行日常監測，以盡可能降低環(huán)境微生物及顆粒等對產(chǎn)品可能造成的污染，操作環(huán)境的潔凈度級別以無(wú)菌質(zhì)粒產(chǎn)品生產(chǎn)操作為例，宜按照下表中的示例進(jìn)行選擇：
2、質(zhì)粒的質(zhì)量控制
1) 應重點(diǎn)關(guān)注安全性和轉染有效性相關(guān)項目，如超螺旋比例、宿主DNA殘留、宿主RNA殘留、宿主蛋白殘留等。
2) 對質(zhì)粒逐批進(jìn)行檢驗。一般包括以下項目：理化(外觀(guān)、pH)、質(zhì)粒濃度或含量、鑒別(限制性?xún)惹忻阜治?、序列鑒定)、純度與雜質(zhì)(Aaso/Azs、超螺旋比例、宿主菌DNA殘留、宿主菌RNA殘留、宿主蛋白殘留、抗生素殘留(如適用)等)、無(wú)菌及細菌內毒素等。
3) 應根據質(zhì)粒在最終的免疫細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)中的功能及安全性等相關(guān)因素，經(jīng)風(fēng)險評估建立合理的質(zhì)粒質(zhì)量標準；可參照《中國藥典》的相關(guān)要求，進(jìn)行檢測方法的驗證或確認。
4) 應對質(zhì)粒的穩定性進(jìn)行長(cháng)期監測，選擇合理、敏感的考察項目(如外觀(guān)、pH、濃度/含量、純度(Aaeo/As)、超螺旋比例等),并根據相關(guān)數據制定或調整質(zhì)粒的貯存條件和有效期。
3、質(zhì)粒的質(zhì)量保證
1) 應重點(diǎn)關(guān)注如質(zhì)粒生產(chǎn)或質(zhì)量控制發(fā)生變更，應進(jìn)行充分研究和評估，關(guān)注變更對質(zhì)粒質(zhì)量的影響，也應將對體外基因修飾系統及免疫細胞治療產(chǎn)品的影響納入考慮范圍。
2) 應當制定質(zhì)粒生產(chǎn)工藝規程并經(jīng)過(guò)批準，工藝規程中應明確質(zhì)粒產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(如適用)、生產(chǎn)工藝流程、關(guān)鍵工藝參數和控制范圍、中間控制項目及控制標準。應制定生產(chǎn)操作規程，對生產(chǎn)操作步驟等進(jìn)行詳細說(shuō)明，以確保生產(chǎn)過(guò)程的有效運行和有效控制。
3) 生產(chǎn)工藝過(guò)程中任何偏離生產(chǎn)工藝規程的情況均應當有記錄，應對偏差進(jìn)行評估、調查并制定糾正和/或預防措施，有效防止類(lèi)似偏差的再次發(fā)生。
質(zhì)粒產(chǎn)品的運輸和轉運的方式應有明確的操作規程進(jìn)行規定，運輸的方式應進(jìn)行驗證和確認(如適 用),整個(gè)運輸過(guò)程應有完整的記錄。
參考文獻
[1] www.ttbz.org.cn等
作者簡(jiǎn)介
滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
