在全球制藥產(chǎn)業(yè)中，印度是極為核心的一個(gè)成員。

       作為世界上最大的制藥國之一，印度約有1萬(wàn)余家制藥單位，全力以赴的生產(chǎn)仿制藥、非處方藥、疫 苗和原料。在原料藥等諸多領(lǐng)域，印度制造占據C位。

       印度總理莫迪，甚至說(shuō)印度是“世界藥房”。這并不夸張，印度在制造仿制藥方面的傳統專(zhuān)長(cháng)，使其成為強大的低成本藥品制造商，并成為全球制造基地。

       然而，印度“制造”，并不只是物美價(jià)廉，也包括層出不窮的質(zhì)量與安全問(wèn)題。

       去年銷(xiāo)往岡比亞的印度毒糖漿，導致幾十名兒童死亡的事件仍然觸目驚心；今年被污染的人工眼藥水，又給FDA上了一劑眼藥。

       今年2月2日，FDA就“印度制造”的人工眼藥水發(fā)出警告，表示Global Pharma Healthcare Pvt Ltd生產(chǎn)的EzriCare Artificial Tears，可能因為罕見(jiàn)的耐藥菌污染，疑似導致了嚴重的后果：

       55起不良事件，其中包括3例死亡事件，以及數起因眼睛感染導致視力喪失的嚴重事件。

       “印度制造”藥物質(zhì)量存在缺陷，早就不是秘密了。但接連引發(fā)命案，令FDA忍無(wú)可忍。對此，美國業(yè)界向“印度制造”施壓令其整改的呼聲不斷。

       那么，作為全球知名的仿制藥大國，印度是怎么混到這一步的？這，又能給國內醫藥行業(yè)帶來(lái)哪些警示？

       從兩大聽(tīng)聞?wù)f(shuō)起

       關(guān)于印度“制造”，從兩起聳人聽(tīng)聞的事件說(shuō)起。

       第一件事，發(fā)生在一家歐洲制藥商身上。那家公司在印度運送過(guò)來(lái)的原料中，發(fā)現了一只死鳥(niǎo)。嗯，沒(méi)錯，是死鳥(niǎo)。

       另一件事情更加離奇，一家印度制藥工廠(chǎng)的成品質(zhì)量異常不穩定：時(shí)而正常，時(shí)而異常。然而，經(jīng)過(guò)長(cháng)時(shí)間的檢查，不管是誰(shuí)都沒(méi)有發(fā)現工藝本身的問(wèn)題。

       問(wèn)題究竟出在哪里？經(jīng)人蹲守之后，終于抓住元兇

       原來(lái)，這家印度制藥工廠(chǎng)位置偏遠，而且是半開(kāi)放型的“棚戶(hù)”作業(yè)。在工廠(chǎng)周?chē)鷺?shù)林中的猴群，經(jīng)過(guò)長(cháng)時(shí)間觀(guān)察車(chē)間工人開(kāi)關(guān)閥門(mén)的操作之后大悟大徹，趁工人中午吃飯的時(shí)間親自上陣操作，為印度制造添磚加瓦。這由此導致成品質(zhì)量時(shí)好時(shí)差。

       雖然兩個(gè)事件只是道聽(tīng)途說(shuō)，未必屬實(shí)，但FDA發(fā)現并記錄在案的各種哦那個(gè)開(kāi)資料，卻是“印度制造”問(wèn)題多多的縮影。

       FDA針對印度制造發(fā)出的Warning Letters (警告信) 如同漫天雪花。

       在有疫情影響的2022年，印度制藥廠(chǎng)收到的在警告信數量（FDA絕大多數的警告信涉及化妝品和清潔消毒用品）排名，僅次于美國。Glenmark,Lupin和Aurobindo三家印度公司均收到了FDA的警告信。

       而FDA現場(chǎng)檢查數量較為正常的2019年，印度公司收到的警告信為20封，而且其中不乏那種“屢教不改“的典型。當年，FDA對海外設施發(fā)出的警告信總數為43封，也就是說(shuō)印度占比接近一半。

       每一年，FDA檢察員對印度工廠(chǎng)進(jìn)行檢查時(shí)，都能發(fā)現五光十色的違規行為，從制造設施的不潔條件，到偽造數據的無(wú)恥欺詐行為，都是厚黑學(xué)教科書(shū)級別的案例，可謂罄竹難書(shū)。

       面對印度制造，FDA可謂如臨大敵。沒(méi)辦法美國每年從印度進(jìn)口將近80億美元藥品。一旦放松，就有可能出現印度藥品在岡比亞和烏茲別克斯坦引發(fā)的悲劇。

       連自己人都坑

       悲劇由止咳糖漿引起。

       去年10月和12月，岡比亞和烏茲別克斯坦90多名兒童在服用了印度制造的污染止咳糖漿之后死亡。據調查，事件的根源，可能是糖漿中的原料甘油，受到了致命的二甘醇污染所導致的。

       實(shí)際上，印度制造的問(wèn)題藥物，不僅毒殺海外患者，同樣無(wú)差別地荼毒本國人民。在過(guò)去的三年時(shí)間，印度“毒 藥”導致了12名兒童因服用摻假止咳糖漿死亡。

       印度的神藥，不只是被污染的止咳糖漿，還包括造假的格列吡嗪。

       有報道稱(chēng)，2013年，印度欽奈的藥物檢測實(shí)驗室發(fā)現，印度Alfred Berg & Co生產(chǎn)的用于治療糖尿病的格列吡嗪的藥片實(shí)際上不含格列吡嗪，而是另一種糖尿病藥物格列本脲。

       業(yè)內人士分析，這種“貍貓換太子”的行為可能是有意為之的，因為格列吡嗪的成本是格列本脲的四倍。

       這種“巧妙“的偷梁換柱，正印證了杜月笙的那句“流氓不可怕，就怕流氓有文化”的讖語(yǔ)。

       格列本脲和格列吡嗪的機制相同，都通過(guò)持續刺激胰島素分泌來(lái)改善葡萄糖代謝，且有研究發(fā)現，格列吡嗪和格列本脲這兩種藥物的血糖控制效果相當，只是格列本脲的低血糖反應發(fā)生率明顯更高（不良事件較多）。

       貍貓換太子事件可謂影響深遠。被發(fā)現之時(shí)，超過(guò)50萬(wàn)片造假藥片已售給一家政府公司，該公司負責向泰米爾納德邦的政府運營(yíng)的醫院分發(fā)藥品。

       然而，這只是印度控糖藥造假的冰山一角。孟買(mǎi)的糖尿病專(zhuān)家拉胡爾·巴希博士稱(chēng)，近年來(lái)他有一次對某種藥物產(chǎn)生懷疑：

       當時(shí)，他從品牌藥換成更便宜的仿制藥后，患者的血糖水平飆升（這應該不是格列本脲替換格列吡嗪的事件）。

       印度人民可謂深受假藥荼毒。

       印度政府官方記錄顯示，2007年至2020年期間，在印度28個(gè)邦和三個(gè)聯(lián)邦直轄區中，共有7500多種藥物未通過(guò)質(zhì)量檢測，并被宣布為“質(zhì)量不合格”或劣質(zhì)藥物。

       研究者估算，在過(guò)去十年中，受此類(lèi)劣質(zhì)藥物影響的患者總數可能達到數十萬(wàn)，甚至數百萬(wàn)。

       如果印度也有“3.15”晚會(huì )，那么假藥劣質(zhì)藥可能會(huì )成為主題。

       東方藥神的因與果

       看到這里，你或許會(huì )感到疑惑：

       印度“制造”并非都外銷(xiāo)，很多問(wèn)題藥品流向本土市場(chǎng)，為什么還會(huì )出現這種情況？

       你不一定非要從印度電影中去尋找答案。一切皆有因果：監管不給力。

       雖然FDA十分上心，揭露了許多關(guān)于印度制藥公司的系統性數據欺詐和cGMP違規問(wèn)題，但印度監管機構對這些問(wèn)題卻置若罔聞。

       在態(tài)度方面，印度監管機構似乎普遍不愿追究印度制藥業(yè)成員的責任，而是一團和氣地“悶聲發(fā)大財”。

       諾華印度公司前 VC 和醫學(xué)博士 Ranjit Shahani 就說(shuō)：“盡管法規存在于紙面上，但實(shí)際執行起來(lái)卻非常受阻。”

       當然，這其中也有客觀(guān)因素。正如上文所說(shuō)，印度藥企超過(guò)1萬(wàn)個(gè)制造單位，由于人員和資金短缺，監管即便態(tài)度端正依然有心無(wú)力。

       但不管怎么說(shuō)，監管都是造成印度“制造”問(wèn)題的根源。

       例如，印度沒(méi)有健全的不良事件報告系統，導致政府難以全面的掌控市場(chǎng)信息，“召回法”一直難產(chǎn)。自1976年開(kāi)始印度就一直在努力推動(dòng)“召回法”落地，但無(wú)濟于事。

       相比美國FDA，印度的監管更是小巫見(jiàn)大巫。

       美國法律中摻假藥物（Adulterated drug）覆蓋面極廣，包括在不符合cGMP規范的設施中生產(chǎn)的任何藥物（無(wú)論藥物質(zhì)量），任何將此類(lèi)摻假藥物引入州際貿易的人都可能在美國受到起訴。

       而在印度，不符合印度法律cGMP標準的生產(chǎn)設施，最多只能吊銷(xiāo)其許可證。根據印度監管法，刑事訴訟僅適用于藥品檢查員隨機抽樣未通過(guò)質(zhì)量檢測的制藥公司。實(shí)際上，即使這樣，起訴也很少見(jiàn)。

       當然，監管機構制度的問(wèn)題，某種程度加劇了印度制造的質(zhì)量問(wèn)題。與FDA這樣單一的監管機構，印度堪稱(chēng)“藩王割據”：

       每個(gè)州和工會(huì )領(lǐng)土都有一個(gè)監管機構，其職責是監管其管轄范圍內的制造設施。各邦的監管質(zhì)量及其執行情況差異很大，導致印度制造的質(zhì)量差距較大。印度南部治理較好的邦，通常比印度北部的邦做得更好。

       毫無(wú)疑問(wèn)，印度藥品監管模式存在的大大小小的諸多bug，是印度制造質(zhì)量問(wèn)題的根源。

       來(lái)自印度的警示

       匪夷所思的是，印度內部對于這種一團祥和的氛圍非常滿(mǎn)意，沒(méi)有改革的壓力和動(dòng)力。

       即使在像岡比亞毒糖漿這樣血淋淋的事件發(fā)生之后，印度政府的第一反應，也是極力否認責任并轉移批評，以維護印度“世界藥房”的聲譽(yù)。

       甚至，印度政府目前正在推動(dòng)議會(huì )通過(guò)立法，以徹底廢除印度藥品監管法中目前針對不合標準藥品制造商的刑罰條款，騷操作不斷。

       印度制藥行業(yè)的種種亂象，印度本土人民實(shí)在是看不下去了。

       2022年，“吹哨人“Dinesh S. Thakur和Prashant Reddy T聯(lián)合撰寫(xiě)并出版了“The Truth Pill《真相藥丸》”一書(shū)。

       該書(shū)強調了印度藥物監管框架中的問(wèn)題，以及政府對印度制藥公司不良生產(chǎn)實(shí)踐和藥物臨床試驗的監督。作者主張提高印度藥物監管和執法系統的透明度和改革。

       實(shí)際上，該書(shū)作者可謂是印度制造的超級對手。

       早2007年，《真相藥丸》作者 Dinesh Thakur 在內聯(lián)合其他舉報人，向 FDA 通報Ranbaxy Laboratories存在嚴重的質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題。

       這由此引發(fā)了大地震。隨后，FDA開(kāi)始對 Ranbaxy Laboratories 進(jìn)行調查，并一度暫停印度藥物的上市申請。因為，FDA發(fā)現，來(lái)自印度申請上市的藥物中，存在偽造數據和測試結果的做法。

       2013年5月，Ranbaxy 認罪并支付了 5 億美元的罰款，罪名是與制造和分銷(xiāo)摻假藥物，以及歪曲臨床仿制藥數據有關(guān)的重罪指控。

       尷尬的是，在《真相藥丸》發(fā)布后，印度監管機構坐不住了。該書(shū)作者最終收到了中央藥品標準控制組織（CDSCO）的法律通知，CDSCO指責他們試圖詆毀該機構和國家的形象。

       但很顯然，讓印度制造陷入深淵的，不是海外的監管機構和吹哨者，而是印度制造本身。

       《真相藥丸》的作者對于印度監管機構以及法律制度已經(jīng)不再報以過(guò)高的希望。在他們看來(lái)，使得印度制造走上正軌的唯一力量，在于FDA。

       以銅為鑒，可以正衣冠，以人為鑒，可以知得失，以史為鑒，可以知興替。印度制造的困局，對于需要“見(jiàn)賢思齊，見(jiàn)不賢而內自省”的中國制藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，同樣有很強的借鑒價(jià)值。

       參考資料：

       •U.S. FDA says India-made eye drop linked to some infections, blindness and one death. Reuters. 03. 02. 2023.

       •Dinesh S Thakur; Prashant Reddy Thikkavarapu (17 October 2022). "India must act on drug adulteration – lives around the world are at stake". The Guardian.

       •FDA Takes New Regulatory Action Against Ranbaxy's Paonta Sahib plant in India. Agency halts review of drug applications from plant due to evidence of falsified data; invokes Application Integrity Policy. Press Announcement. Food and Drug Administration. 25 February 2009.

       •India drug firm pays record US fine. BBC News. 2013-05-14.

       •Lambert, Jonathan (12 May 2019). "'Bottle Of Lies' Exposes The Dark Side Of The Generic-Drug Boom". NPR.org.

       •Katherine Eban (10 December 2022). "'The Truth Pill': A man's lonely fight against the poorly regulated Indian pharmaceutical industry". Scroll.in.

       •J&K: No Chargesheet Even 3 Years After 12 Children Died After Consuming Cough Syrup". The Wire. 28 November 2022.

       •Arunima Mazumdar (12 November 2022). "Review: The Truth Pill; The Myth of Drugs Regulation in India byDinesh S Thakur and Prashant Reddy T". Hindustan Times.

       •G.S. Mudur (18 October 2022). "Suit threat against activist, lawyer for questioning CDSCO's role in Gambia deaths". The Telegraph.

       •Thakur. D. S. et al. The U.S. needs to pressure India to improve drug safety. STAT. 6. 05. 2023.

       •Biswas, S. Cough syrup deaths: Why drugs made in India are sparking safety concerns. BBC News. 17. 10. 2022.

       •Mukherjee, R. Syrup shock: India has had own share of drug tragedies. The Times of India. 07. 10. 2022.