近日，再生元（Regeneron）公布了其靶向BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab（REGN5458）在復發(fā)/難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）II期研究的最新進(jìn)展。

       結果顯示：在200mg隊列中，中位隨訪(fǎng)6個(gè)月后，接受治療的患者的客觀(guān)緩解率（ORR）為71%；59%的患者獲得非常好的部分緩解（VGPR），30%的患者獲得完全緩解（CR）。根據Kaplan-Meier估計，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)維持反應的概率分別為84%和79%。目前未達到中位無(wú)進(jìn)展生存期，且多個(gè)亞組均觀(guān)察到良好的ORR。研究未發(fā)現新的安全性信號。該研究的詳細結果將在即將舉行的2023 ASCO會(huì )議上報告。

       Linvoseltamab使用再生元專(zhuān)有的“人抗體小鼠”技術(shù)和“全長(cháng)雙特異性抗體”平臺構建。在去年公布的關(guān)鍵II期初步數據顯示，在200mg組的87例患者中，有58例被評估為有效。中位隨訪(fǎng)3個(gè)月后，總ORR為64%。根據Kaplan-Meier估計，6個(gè)月后維持反應的概率為79%（95%CI：50%-92%）。

       安全性方面，95%的患者發(fā)生不良事件，其中≥20%的患者中發(fā)生最常見(jiàn)不良事件是細胞因子釋放綜合征（CRS；37%）、疲勞（32%）、貧血（28%）以及中性粒細胞減少癥（20%）等。

Linvoseltamab簡(jiǎn)介

來(lái)源：再生元公司官網(wǎng)

BCMA/CD3雙抗研發(fā)格局

       BCMA全稱(chēng)B細胞成熟抗原，是腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族中的一員，主要表達在多發(fā)性骨髓瘤細胞系及多發(fā)性骨髓瘤患者的細胞中，且表達呈現出隨著(zhù)疾病的進(jìn)展而增加的特點(diǎn)，因此成為了治療多發(fā)性骨髓瘤的理想靶點(diǎn)，CD3則主要參與激活免疫系統抵抗感染。

       BCMA/CD3雙抗具有雙重抗原特異性，能夠促進(jìn)患者自身T細胞和表達腫瘤特異性抗原的惡性細胞之間的細胞間相互作用，其一邊結合T細胞上的CD3受體，一邊結合多發(fā)性骨髓瘤細胞表面高表達的BCMA，將細胞毒 性T淋巴細胞募集到腫瘤細胞附近，以達到殺滅癌細胞的作用。

       2022年，強生/楊森的BCMA/CD3雙抗Teclistamab先后獲歐盟和FDA批準上市，用于治療R/R MM患者。Teclistamab是一款使用Genmab DuoBody技術(shù)開(kāi)發(fā)的能同時(shí)靶向CD3和BCMA的IgG4雙抗，它可將CD3+T細胞重新定向到表達BCMA的骨髓瘤細胞，以誘導針對靶細胞的細胞毒作用。

Teclistamab作用機制示意圖

       在關(guān)鍵臨床I/II期MajesTEC-1研究中，研究者評估了Teclistamab在成人R/R MM患者中的安全性和有效性。試驗共納入164例患者，結果顯示，164例既往接受中位5線(xiàn)治療患者經(jīng)Teclistamab治療后的ORR為63%（104/165），58.8%的患者獲得非常好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)，39.4%獲得很好的CR；中位持續緩解時(shí)間（DOR）為18.4個(gè)月，中位PFS為11.3個(gè)月，中位OS為18.3個(gè)月。

       值得一提的是，Teclistamab不僅是全球首 款獲批的CD3/BCMA雙抗，同時(shí)也是雙特異性抗體藥物在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的首次批準。除了強生/楊森的Teclistamab外，目前還有多款BCMA/CD3雙抗處于臨床開(kāi)發(fā)階段，絕大多數用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

進(jìn)入臨床階段的BCMA/CD3雙抗

來(lái)源：公開(kāi)資料

       輝瑞—Elranatamab

       輝瑞的Elranatamab采用DuoBody技術(shù)構建，擬開(kāi)發(fā)適應癥為R/R MM。Elranatamab是一款皮下注射的BCMA/CD3雙抗，其對BCMA和CD3的結合親和力得到了優(yōu)化，使T細胞介導的抗骨髓瘤活性更強。

       在關(guān)鍵II期MagnetisMM-3臨床試驗中，中位隨訪(fǎng)10.4個(gè)月后，接受Elranatamab治療的患者ORR達到61%，84%的患者在9個(gè)月時(shí)維持緩解。9個(gè)月時(shí)的PFS和OS分別為63%和70%。安全性方面，elranatamab具有可控的安全性，未觀(guān)察到劑量限制性毒 性。

       目前，FDA和EMA分別授予Elranatamab快速通道指定和PRIME計劃，用于治療對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節藥物和一種抗CD38抗體耐藥的MM患者。

       康諾亞—CM336

       康諾亞生物的CM336是基于其專(zhuān)有的nTCE雙抗平臺開(kāi)發(fā)的一款BCMA/CD3雙抗。CM336通過(guò)特異性結合BCMA陽(yáng)性靶細胞和CD3陽(yáng)性T細胞，將免疫T細胞招募至靶細胞周?chē)?，激活T細胞，并誘導T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用（TDCC）殺傷靶細胞。CM336具有顯著(zhù)的TDCC活性，較弱的細胞因子釋放，預示其可能為患者帶來(lái)更好的臨床獲益。

       艾伯維/Teneobio—TNB-383B

       TNB-383B是由艾伯維和Teneobio聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款BCMA/CD3雙抗，其結構為2+1型的IgG4抗體，其中Fc進(jìn)行功能化改造降低了ADCC和CDC相關(guān)效應。其中CD3通過(guò)特殊的高通量篩選降低細胞因子的釋放，從而降低相關(guān)副反應。

TNB-383B結構示意圖

       目前TNB-383B正在進(jìn)行一項多中心、開(kāi)放標簽的I/II期臨床研究。入組的RRMM患者為既往治療接受過(guò)≥3線(xiàn)的治療。結果顯示，在接受1.8毫克以下劑量的患者中，治療反應率為13%；在接受5.4至40毫克劑量的患者中，治療反應率為52%；而接受至少40毫克劑量的患者中，ORR達到80%。

       百時(shí)美施貴寶—Alnuctamab

       Alnuctamab是百時(shí)美施貴寶（BMS）開(kāi)發(fā)的一款BCMA /CD3雙抗。在去年的ASH會(huì )議上，BMS公布了Alnuctamab在R/RMM患者中靜脈注射（IV）長(cháng)期隨訪(fǎng)數據以及皮下注射（SC）的初步數據。

       在治療R/RMM患者的I期臨床研究中，70例患者接受靜脈Alnuctamab治療，ORR為39%；中位PFS為13.3周；中位緩解持續時(shí)間為146.1周。

       47例患者接受了皮下注射Alnuctamab劑量遞增（10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和劑量擴展（10mg：n=9；30mg：n=9）治療。在41例可評估療效的患者中，ORR為51%；劑量≥30mg患者的ORR為77%。中位緩解持續時(shí)間為4.3周。

       安全性方面，Alnuctamab所造成的CRS多屬于低級別，因此使得在劑量遞增試驗中可使用較高劑量的抗體；最常見(jiàn)的不良事件是CRS（53%/0%）、中性粒細胞減少癥（34%/30%）和貧血（34%/17%）。

       對于雙抗產(chǎn)品而言，研發(fā)速度是第一要素。目前，BCMA/CD3的雙抗布局已略顯擁擠，對于雙抗間的競爭，或許最 好的策略是憑借良好的Ⅱ期數據率先上市，利用先發(fā)優(yōu)勢搶占市場(chǎng)。在R/RMM治療中，目前靶向BCMA/CD3的雙抗多針對后線(xiàn)治療，將來(lái)誰(shuí)能搶先獲批前線(xiàn)適應癥，率先撼動(dòng)來(lái)那度胺、硼替佐米、達雷妥尤單抗等藥物的地位，誰(shuí)才能分得較大的市場(chǎng)蛋糕。雙抗研發(fā)，唯快不破。

       參考來(lái)源

       1.https://ashpublications.org/bloodadvances/article/4/18/4538/463776/Teclistamab-is-an-active-T-cell-redirecting；

       2.Updated phase 1 results of teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) × CD3 bispecific antibody, in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). from https://meetinglibrary.asco.org/record/195433/abstract;

       3.https://biopharma.media/tecvayli-new-drug-for-multiple-myeloma-5004/；

       4.Pfizer Initiates Pivotal Phase 2 MagnetisMM-3 Trial of BCMA-CD3 Bispecific Antibody Elranatamab (PF-06863135) in Multiple Myeloma. Retrieved Feb 17,2021,from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-pivotal-phase-2-magnetismm-3-trial-bcma.