提到HIF-PHI類(lèi)藥物，不假思索的就會(huì )想到慢性腎病貧血病，提到國內批準上市的HIF-PHI類(lèi)藥物，出現腦海的便是羅沙司他。自2018年12月在國內獲批至今，羅沙司他一直是國內HIF-PHI藥物領(lǐng)域的“唯一”，獨領(lǐng)風(fēng)騷五年。

       如今，隨著(zhù)羅沙司他國內的銷(xiāo)售額不斷攀升，不少藥企看上了HIF-PHI藥物領(lǐng)域的“錢(qián)景”，不僅一眾藥企投身HIF-PHI創(chuàng )新藥研發(fā)，還有一大批布局羅沙司他的仿制藥企業(yè)正在摩拳擦掌。

       首仿之爭伊始

       近幾日，羅沙司他又小“火”了一把。

       5月22日，南京正大天晴制藥以仿制4類(lèi)提交的羅沙司他膠囊的上市申請獲得CDE承辦受理，成為國內首 個(gè)報產(chǎn)的羅沙司他仿制藥。而就前后腳功夫，5月23日，江蘇萬(wàn)邦生化、江西山香藥業(yè)、成都倍特藥業(yè)3家企業(yè)的產(chǎn)品也火速提交上市申請并獲受理，這是羅沙司他自2018年底上市以來(lái)首次有仿制藥申報上市，而且兩天接連4家企業(yè)相繼報產(chǎn)，一場(chǎng)“羅沙司他”首仿?tīng)帄Z戰也隨之打響。

圖片來(lái)源：CDE 官網(wǎng)

       正大天晴制藥是國內最早布局羅沙司他仿制藥的，也是最早開(kāi)展BE研究的企業(yè)。目前，除了已經(jīng)報產(chǎn)的4家企業(yè)，根據公開(kāi)數據，國內還有十幾家企業(yè)開(kāi)展羅沙司他BE研究，包括齊魯制藥、濟川藥業(yè)等已完成相關(guān)試驗，后續還會(huì )有更多企業(yè)報產(chǎn)。

       據CDE專(zhuān)利登記平臺，羅沙司他化合物專(zhuān)利、組合物專(zhuān)利和醫藥用途專(zhuān)利到期時(shí)間均為2024年6月4日，因此，未來(lái)一兩年時(shí)間，羅沙司他仿制藥賽道勢必會(huì )上演一場(chǎng)激烈的競速賽。

       “矛盾”的羅沙司他

       羅沙司他由阿斯利康和琺博進(jìn)合作研發(fā)，是全球首 個(gè)開(kāi)發(fā)的小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類(lèi)治療腎性貧血的藥物。

       羅沙司他為小分子低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類(lèi)藥物。低氧誘導因子（HIF）不僅能使紅細胞生成素表達增加，也能使紅細胞生成素受體以及促進(jìn)鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達增加。羅沙司他通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸，來(lái)抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。

       2018年12月，羅沙司他全球范圍內率先在中國獲批上市，商品名為愛(ài)瑞卓；，是第一款外資藥企研發(fā)并在中國完成全球首 發(fā)的HIF-PHI創(chuàng )新藥物，上市就備受矚目。

       2019年8月，用于非透析依賴(lài)性CKD患者的貧血治療的適應癥獲得NMPA批準；2019年11月，羅沙司他通過(guò)國家醫保談判納入醫保；2021年又通過(guò)醫保降價(jià)談判降，價(jià)格降了近一半；2022年羅沙司他作為國談藥品列入“雙通道”藥品管理。

       可以說(shuō)羅沙司他在中國一路陽(yáng)光坦途，銷(xiāo)售業(yè)績(jì)也是節節高升。根據琺博進(jìn)和阿斯利康相關(guān)財報，經(jīng)歷醫保降價(jià)談判，羅沙司他2021年全年為營(yíng)收13.17億元，同比增長(cháng)約12%，銷(xiāo)量增長(cháng)超80%；2022年銷(xiāo)量穩步增長(cháng)，凈銷(xiāo)售額為約14.6億元，成為了銷(xiāo)量逼近15億元的大單品。

       阿斯利康和琺博進(jìn)將持續深耕中國市場(chǎng)。2023年5月18日，琺博進(jìn)宣布，羅沙司他在中國進(jìn)行的又一項III期臨床研究取得了積極的關(guān)鍵數據，該研究評估了對于正在接受化療的非髓系惡性腫瘤受試者，使用羅沙司他治療貧血的有效性和安全性。

       除了中國之外，羅沙司他的版圖拓展到了日本、智利、歐盟等國家地區，其中日本是在2019年獲批上市，歐盟地區是2021年獲批。

       據悉，安斯泰來(lái)和琺博進(jìn)共同負責羅沙司他在日本、歐洲、土耳其、俄羅斯、獨聯(lián)體、中東和南非等國家的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。而阿斯利康和琺博進(jìn)則共同負責在美國、中國、美洲其他市場(chǎng)、澳大利亞/新西蘭和東南亞地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       然而，在全球多個(gè)國家和地區一路順風(fēng)順水的羅沙司他，到目前為止始終無(wú)法叩開(kāi)FDA的大門(mén)，美國市場(chǎng)也成了羅沙司他愛(ài)而不得的“痛點(diǎn)”。

       羅沙司他闖關(guān)FDA最大的阻礙便是安全性問(wèn)題。2021年8月11日，琺博進(jìn)宣布收到了來(lái)自FDA關(guān)于羅沙司他關(guān)于慢性腎 臟病的NDA的完整回復函，FDA在信中明確表示，目前暫時(shí)不會(huì )批準羅沙司他的上市申請，并要求琺博進(jìn)在再次提交上市申請之前進(jìn)行額外的臨床研究。

       羅沙司他的美國上市之路道阻且長(cháng)，何時(shí)能登錄美國市場(chǎng)，或許時(shí)間會(huì )給出答案。

       HIF-PHI藥物研發(fā)進(jìn)展

       HIF-PHI是一種新型治療腎性貧血的小分子口服藥物，通過(guò)抑制HIF脯氨酰羥化酶，穩定體內HIF水平，進(jìn)而調控HIF信號通路下游靶基因的轉錄及表達。HIF‐PHI 通過(guò)促進(jìn)機體內源性生理濃度的EPO生成及受體表達，促進(jìn)與鐵代謝相關(guān)蛋白的表達，同時(shí)降低鐵調素水平，綜合調控機體促進(jìn)紅細胞的生成。

       慢性腎病是人類(lèi)健康的“沉默殺手。”我國慢性腎病患者約1.2億，50%以上患者合并貧血，透析患者貧血患病率高達95%。研究發(fā)現，過(guò)去二三十年，治療腎性貧血的主要藥物是促紅細胞生成制劑（ESAs）和鐵劑，但具有一定的局限性：一方面大劑量ESA治療可增加腫瘤、心血管事件和腦血管事件的風(fēng)險，故臨床在盡量減少ESA劑量的同時(shí)，予鐵劑糾正缺鐵；另一方面，對于功能性鐵缺乏的患者，其儲存鐵處于相對較高水平，過(guò)度鐵劑治療使患者更易發(fā)生感染、過(guò)敏和鐵過(guò)載等風(fēng)險，間接增加死亡風(fēng)險。

       相比傳統腎性貧血治療藥物，HIF-PHI更有效，且僅需口服給藥，患者依從性高，藥物一經(jīng)上市，備受患者青睞。

       在全球市場(chǎng)，目前共有六款HIF‐PHI藥物獲批上市，除了羅沙司他，還有Akebia Therapeutics 的伐達度司他、Japan Tobacco/信立泰的恩那司他和拜爾的莫立司他在日本獲批上市、GSK的達普司他在美國和日本兩地上市、康哲藥業(yè)的德度司他在印度獲批上市。

       縱觀(guān)全球HIF-PHI藥物市場(chǎng)，日本是獲批上市最多的國家。但是和羅沙司他一樣，由于安全性問(wèn)題，Akebia Therapeutics 的伐達度司他雖然已經(jīng)在日本上市，其在美國的上市申請也遭到FDA拒絕，成為了第二款被FDA拒之門(mén)外的HIF-PHI藥物，可見(jiàn)，FDA監管層對于HIF-PHI藥物安全性的重視。

       雖然HIF-PHI藥物闖關(guān)FDA接連失敗，2023年2月1日，隨著(zhù)GSK的達普司他在美國獲批上市，用于至少接受4個(gè)月透析的成人慢性腎?。–KD）貧血（紅細胞數量減少）患者的治療，成為FDA批準的首 個(gè)在美國獲批上市的首 個(gè)HIF-PHI類(lèi)藥物，至此，HIF-PHI藥物的FDA困局破解。

       回歸國內市場(chǎng)，目前已在國內上市的HIF-PHI 藥物僅有阿斯利康/琺博進(jìn)的羅沙司他，獨占鰲頭。

       在研藥物中，信立泰的恩那司他，目前處于上市申請階段；康哲藥業(yè)的德度司他處于III期臨床試驗階段，三生制藥的HIF-117處于II期臨床試驗階段，恒瑞醫藥DDO-3055、東陽(yáng)光藥業(yè)HEC-53856 均處于I期臨床階段。

       值得一提的是，進(jìn)度最快的為信立泰的恩那司他2020年9月已在日本上市，2019年12月，信立泰從日本煙草公司（JT）引進(jìn)了恩那司他，并以2250萬(wàn)美元首付款+最高 6500 萬(wàn)美元研發(fā)注冊里程碑付款+銷(xiāo)售里程碑款和一定比例的銷(xiāo)售分成獲得了該藥在中國市場(chǎng)腎性貧血領(lǐng)域的獨家技術(shù)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、市場(chǎng)銷(xiāo)售及商業(yè)化權益，2022年1月，信立泰提交了腎性貧血新藥恩那司他片的上市申請并獲CDE受理，目前還在申報上市階段，有望成為羅沙司他之后第二款上市的HIF-PHI 藥物。

       結 語(yǔ)

       總之，當前HIF-PHI 藥物領(lǐng)域不管是上市藥品還是在研產(chǎn)品，賽道尚不擁擠，但是不斷攀升的銷(xiāo)售額以及廣闊的市場(chǎng)前景使得各家藥企紛紛布局HIF-PHI 創(chuàng )新藥研發(fā)，如今隨著(zhù)羅沙司他仿制藥的競相報產(chǎn)，戰火從創(chuàng )新藥賽道燒到了仿制藥賽道，競爭將愈演愈烈。

       參考資料：

       [1]《正大天晴首家報產(chǎn)這個(gè)“國內唯一藥物”，去年賣(mài)出15億元》藥春秋，2022年5月22日

       [2]《FDA 首次批準 HIF-PHI 類(lèi)藥物上市，國內多款在研藥物開(kāi)發(fā)加速》安信證券，2023年2月5日