成長(cháng)為大型制藥公司有很多必備要素，在這其中有兩項對于醫藥公司的發(fā)展尤其重要：其一是發(fā)明，其二是創(chuàng )新。

       在很多人的理解中，發(fā)明（invention）與創(chuàng )新（innovation）指向的是同一概念，但這兩者之間是存在區別的：

       發(fā)明指的是完全新的創(chuàng )造，它可能是一個(gè)新產(chǎn)品、新工具或新技術(shù)的發(fā)明。發(fā)明通常指的是一種新的、獨特的、可用的、有用的、未曾存在過(guò)的產(chǎn)品或者技術(shù)。

       創(chuàng )新則更側重于改進(jìn)、改良和更新現有的事物。它可能是通過(guò)重新設計、改進(jìn)產(chǎn)品的性能或者重新組合現有技術(shù)等方式來(lái)實(shí)現。

       因此，發(fā)明更強調的是創(chuàng )造全新的事物，而創(chuàng )新則更注重改進(jìn)和更新已有的事物。

       圖1. 發(fā)明&創(chuàng )新的要素，圖片來(lái)源：IDEA Pharma

       在制藥公司的發(fā)明與創(chuàng )新的定量評估中，IDEA Pharma每年都對大型制藥公司的這兩項指標進(jìn)行排名。在2023年最新的創(chuàng )新和發(fā)明指數排行榜上，輝瑞和AZ分別位列榜首，這也使得他們各自蟬聯(lián)該項桂冠。IDEA是一家幫助公司制定藥物發(fā)現和營(yíng)銷(xiāo)戰略的咨詢(xún)公司，發(fā)明和創(chuàng )新排名已經(jīng)開(kāi)展了12年。

       圖2. IDEA Pharma創(chuàng )新和發(fā)明指數分布圖，來(lái)源：IDEA Pharma

       具體到IDEA的發(fā)明和創(chuàng )新指數來(lái)說(shuō)，發(fā)明指數衡量的是公司將技術(shù)結合起來(lái)，創(chuàng )造新產(chǎn)品以滿(mǎn)足未滿(mǎn)足需求的程度；而創(chuàng )新指數衡量的是公司在將新藥推向市場(chǎng)并將其商業(yè)化方面的表現。

       表1. 2023年創(chuàng )新指數榜前十名

       表2. 2023年發(fā)明指數榜前十名

       輝瑞通過(guò)其COVID-19產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和交付，在創(chuàng )新排行榜中名列前茅。其 Comirnaty疫苗在2022年產(chǎn)生了380億美元的銷(xiāo)售額，而口服抗病毒 藥物Paxlovid 產(chǎn)生了189億美元的收入。IDEA表示，輝瑞還展示了其在研制更新疫苗以抵御omicron亞變體方面的“適應性和敏捷性”。除了輝瑞在COVID產(chǎn)品方面的成功外，IDEA還指出了其他八項監管批準和四項關(guān)鍵收購方面的優(yōu)異表現。在發(fā)明榜中，輝瑞排名第4。

       對于連續第二年榮膺發(fā)明榜榜首的AZ來(lái)說(shuō)，研發(fā)成功率高是其關(guān)鍵。IDEA表示，AZ在四大市場(chǎng)（美國、歐洲、中國、日本）獲得了34項批準，并取得了29項研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)展。在A(yíng)Z的179款候選藥物中，有155款正在進(jìn)行臨床試驗。IDEA表示，雖然幾家大型制藥公司擁有同樣廣泛的管線(xiàn)，但AZ與眾不同的是，他們的產(chǎn)品有可能在需求未得到滿(mǎn)足的疾病領(lǐng)域產(chǎn)生巨大影響。在創(chuàng )新榜上，AZ排名第三，因為它在 2022年實(shí)現了70億美元的收入增長(cháng)。

       入榜的其它大型制藥公司中，強生進(jìn)步明顯，繼2022年在這兩個(gè)類(lèi)別中排名第四之后，2023年在創(chuàng )新和發(fā)明方面均位列次席。它們的Stelara（97億美元）和 Darzalex（79億美元）幫助強生實(shí)現了又一個(gè)豐年，而且在IDEA眼中，強生新獲批準的創(chuàng )新多發(fā)性骨髓瘤藥物Carvykti（一種 CAR-T 療法）和Tecvayli（第 一個(gè)針對該適應癥的BiTE療法）值得大書(shū)特書(shū)。

       最大的跳級生是勃林格殷格翰公司，該公司從去年的創(chuàng )新榜第27位躍升至今年的第6位，這得益于FDA首次批準的治療全身性膿皰性銀屑?。℅PP）的藥物Spevigo，此外他們還獲得了四項突破性療法和四項快速通道認定。不僅如此，勃林格殷格翰在2022年的收入也增加了70億美元。

       發(fā)明指數榜前10名的變動(dòng)較少，出現了三家新面孔：第三名的Regeneron、第六名的Merck，以及第十名的Vertex。重磅炸 彈Dupixent的新適應癥，以及肺癌藥物L(fēng)ibtayo的批準，幫助Regeneron從第13位飆升至第3。

       在該榜單中，百濟神州是唯一一家進(jìn)入前十名的國內本土企業(yè)。其從2021年開(kāi)始入圍該榜單，并在創(chuàng )新榜中排名第27位。2022年，排名大幅提升，位列創(chuàng )新榜排名第六位、發(fā)明榜排名第七位。2023年，位列創(chuàng )新榜排名第十八位、發(fā)明榜排名第七位。

       輝瑞

       創(chuàng )新第1名，發(fā)明第4名

       輝瑞連續第二年蟬聯(lián)創(chuàng )新指數榜首，同時(shí)在發(fā)明指數中排名并列第四。

       2022年，輝瑞的收入在公司歷史上首次超過(guò)1000億美元。令人印象深刻的是，該公司610億美元的銷(xiāo)售額來(lái)自過(guò)去三年推出的產(chǎn)品，其“新鮮度指數”是評估的制藥公司中金額最多的。

       輝瑞增長(cháng)的主要驅動(dòng)力來(lái)自該公司的COVID-19產(chǎn)品Comirnaty（tozinameran）和Paxlovid（nirmatrelvir/ritonavir）。Comirnaty仍然是其公司最 佳表現藥物，產(chǎn)生了近380億美元的銷(xiāo)售額，而且正是COVID抗病毒 藥物Paxlovid（于2021年12月獲得緊急使用授權）的加入將公司推向了新的高度，產(chǎn)生了189億美元的銷(xiāo)售額。

       除了破紀錄的COVID-19產(chǎn)品組合外，輝瑞在2022年還獲得了八項監管批準，其中兩項是新藥。這兩種新藥分別是Vydura（rimegepant）和Cibinqo（abrocitinib），前者是EMA批準用于急性和預防性偏頭痛治療的第 一種藥物，后者被FDA批準用于治療成人中度至重度難治性特應性皮炎。輝瑞完成了四項收購：Arena Pharmaceuticals、Biohaven Pharmaceuticals、Global Blood Therapeutics 和ReViral，這將在未來(lái)幾年進(jìn)一步加強完善其產(chǎn)品線(xiàn)以及產(chǎn)品組合。

       強生

       創(chuàng )新第2名，發(fā)明第2名

       Johnson & Johnson在2023年的創(chuàng )新和發(fā)明指數榜均排名第二。

       盡管強生的收入略有增長(cháng)（521億美元至526億美元），并且研發(fā)支出減少了超過(guò)30億美元，但該公司的凈收入減少了近50億美元。強生收入的大頭來(lái)自Stelara（ustekinumab，97億美元）和Darzalex Faspro（daratumumab/ hyaluronidase-fihj，79億美元）。

       盡管收益出現負增長(cháng)，但并不影響強生的高分，這在很大程度上歸功于多發(fā)性骨髓瘤治療的兩項監管批準：Carvykti （ciltacabtagene autoleucel），一種BCMA靶向 CAR-T細胞療法，以及Tecvayli（teclistamab），一種雙特異性T-細胞接合抗體 （BiTE）。這兩種治療方法均適用于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。Tecvayli為首 創(chuàng )新藥，成為首 個(gè)獲批用于治療多發(fā)性骨髓瘤的BiTE。

       除了多發(fā)性骨髓瘤的新藥批準外，強生還在其管道的其他幾個(gè)領(lǐng)域取得了進(jìn)展。Stelara已經(jīng)適用于成人克羅恩病、潰瘍性結腸炎和銀屑病，增加了中度至重度銀屑病的兒科適應癥，進(jìn)一步擴大了該產(chǎn)品的應用廣度。強生的多適應癥酪氨酸激酶抑制劑Imbruvica (ibrutinib) 隨著(zhù)FDA批準用于治療兒科慢性移植物抗宿主病，也擴大了其標簽。

       阿斯利康

       創(chuàng )新第3名，發(fā)明第1名

       阿斯利康連續第二年穩居前三，在創(chuàng )新指數中排名第三，并在今年的發(fā)明指數中排名第 一。

       2022年是阿斯利康又一個(gè)豐年，收入比2021年增加了約70億美元，超過(guò)10%的銷(xiāo)售額來(lái)自過(guò)去三年內批準的藥物。

       在使藥物更接近市場(chǎng)（創(chuàng )新指數的核心指標）方面，阿斯利康的研發(fā)成功率較高，為 19%。他們還在主要市場(chǎng)（美國、歐盟、中國和日本）獲得了34項批準，并有29項管線(xiàn)進(jìn)展。這包括批準兩種新藥：用于治療肝癌和非小細胞肺癌的Imjudo（tremelimumab），以及用于預防嬰兒呼吸道合胞病毒（RSV）的Beyfortus（nirsevimab）。

       與許多行業(yè)一樣，阿斯利康在2022年的增長(cháng)是由其腫瘤產(chǎn)品帶動(dòng)的，此類(lèi)產(chǎn)品的銷(xiāo)售額從2021年起增長(cháng)了15%，其領(lǐng)軍藥物包括Tagrisso（osimertinib），Enhertu（trastuzumab deruxtecan），Imfinzi (durvalumab)，Lynparza（olaparib） 和Calquence（acalabrutinib）。

       阿斯利康的產(chǎn)品線(xiàn)以其廣泛性、多樣性和針對性（未滿(mǎn)足領(lǐng)域）著(zhù)稱(chēng)，使得阿斯利康在今年的發(fā)明指數中名列前茅。截至2022年底，公司管線(xiàn)項目179個(gè)，其中臨床項目155個(gè)。除此之外，在過(guò)去三年中，阿斯利康是所有公司中對人工智能藥物發(fā)現投資水平最高的公司之一。

       羅氏

       創(chuàng )新第4名，發(fā)明第11名

       在創(chuàng )新排名從2021年的第2位下滑到2022年的第9位之后，今年羅氏重新躋身前5，排名第4。雖然羅氏在2022年的發(fā)明回報率很高，但其在發(fā)明指數榜卻跌落到第11位。

       羅氏的凈收入從2021年的150億美元（678億美元銷(xiāo)售額）下降到2022年的134億美元（684億美元銷(xiāo)售額），但腫瘤和眼科領(lǐng)域的新藥獲得批準。

       羅氏2022年發(fā)明評分的主要減分項，來(lái)自于他們未能證明其從AC Immune購入的候選抗淀粉樣蛋白抗體在早期阿爾茨海默病中的療效。

       2022年，兩種新藥的批準令羅氏大受其益：Vabysmo（faricimab-svoa）被FDA批準為第 一個(gè)治療眼科疾病的雙特異性抗體，使羅氏在新生血管（濕）年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）兩大領(lǐng)域獲得突破；另一個(gè)提升羅氏創(chuàng )新排名的新藥批準是Lunsumio (mosunetuzumab)，一種CD20xCD3 BiTE。它用于三線(xiàn)復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤，使羅氏得以抗衡與強生在此領(lǐng)域的產(chǎn)品。

       百時(shí)美施貴寶

       創(chuàng )新第5名，發(fā)明第7名

       Bristol-Myers Squibb在2023年的創(chuàng )新排名中上升了六位，但同時(shí)在發(fā)明排名中下降了六位。

       盡管BMS 462億美元的收入中只有2.7%來(lái)自過(guò)去三年批準的藥物，但BMS在過(guò)去一年中卻獲得了三種新藥的批準。

       Opdualag（nivolumab/relatlimab）是BMS在不可切除或轉移性黑色素瘤中的新藥，BMS為他們最暢銷(xiāo)的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）和LAG-3抑制劑 relatlimab尋找到了合適的接班人。Opdualag成為第 一個(gè)獲得FDA批準的LAG-3 靶向劑，標志著(zhù)BMS年度最大的創(chuàng )新。Opdualag 2022年第二季度獲得5800萬(wàn)美元的銷(xiāo)售額，成為黑色素瘤治療的新標準。

       BMS在2022年獲得的另一個(gè)重要新批準是Camzyos（mavacamten），使其成為 FDA批準的第 一個(gè)也是唯一一個(gè)針對阻塞性肥厚性心肌?。℉CM）潛在病理生理學(xué)的變構和可逆心肌肌球蛋白抑制劑。第三款BMS的新藥獲批也是同類(lèi)首 創(chuàng )，Sotyktu (deucravacitinib) 成為首 個(gè)獲批用于治療銀屑病的變構酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑。三個(gè)首 創(chuàng )新藥的批準證明了BMS在創(chuàng )新方面的卓越表現。

       勃林格殷格翰

       創(chuàng )新第6名，發(fā)明第15名

       勃林格殷格翰從去年創(chuàng )新指數的第27位一路飆升至2023年的并列第6位，部分原因是它的新型療法Spevigo首次獲得FDA批準用于治療全身性膿皰性銀屑?。℅PP）。這一新的批準以及該公司成功上市的一系列治療方法為其收入增加了70億美元。收入增長(cháng)是由Jardiance（empagliflozin）和Ofev（nintedanib）推動(dòng)的，這些藥物在過(guò)去一年恩澤到創(chuàng )紀錄的3000 萬(wàn)患者。

       Spevigo (spesolimab) 是BI最新批準的療法，是一種白細胞介素36阻斷劑，此次批準標志著(zhù)GPP治療的重大創(chuàng )新。

       2022年，BI的另一個(gè)里程碑是擴大了Jardiance治療成人慢性心力衰竭的適應癥。Jardiance在慢性心力衰竭獲批之外也有很強的臨床表現，與DPP-4抑制劑相比，心力衰竭風(fēng)險降低了50%，與GLP-1受體激動(dòng)劑相比降低了30%。

       禮來(lái)

       創(chuàng )新第6名，發(fā)明第4名

       在創(chuàng )新指數從2021年的第1名大幅下滑至去年的第10位之后，禮來(lái)在2023年創(chuàng )新指數中排名并列第6位。他們的產(chǎn)品線(xiàn)今年看起來(lái)也非常健康，在發(fā)明指數中并列第4。

       禮來(lái)在2022年的收入為285億美元，創(chuàng )造了公司的歷史紀錄。2022年禮來(lái)的新增長(cháng)得益于其乳腺癌新藥Verzenio（abemaciclib），以及用于控制II型糖尿病患者血糖的Mounjaro（tirzepatide）的上市。展望未來(lái)，Mounjaro很容易成為禮來(lái)的頂級產(chǎn)品，除了II型糖尿病，Mounjaro有望在肥胖癥市場(chǎng)大顯身手（其肥胖癥適應癥尚未獲批）。

       2022年，禮來(lái)還展示了其在臨床實(shí)踐數字解決方案創(chuàng )新方面的持續努力。除此之外，禮來(lái)的25.2%的研發(fā)/收入比在業(yè)內相對是表現最強勁的。

       吉利德

       創(chuàng )新第8名，發(fā)明第16名

       吉利德在創(chuàng )新榜上躍升7位，排名并列第8；但研發(fā)管線(xiàn)繼續停滯不前，使其在發(fā)明指數中排名第16位。

       吉利德的增長(cháng)在很大程度上是由他們的核心HIV產(chǎn)品組合推動(dòng)的，特別是來(lái)自重磅炸 彈藥物Biktarvy（bictegravir, emtricitabine, tenofovir alafenamide），銷(xiāo)售額同比增長(cháng)20%。吉利德的腫瘤銷(xiāo)售額同比增長(cháng)71%，得益于Trodelvy和細胞療法產(chǎn)品（Kite) 。

       盡管在創(chuàng )新指數上表現出色，但吉利德的發(fā)明指數得分落后。這部分是由于吉利德與同類(lèi)規模的制藥公司相比，管道產(chǎn)品的數量低于平均水平。

       葛蘭素史克

       創(chuàng )新第8名，發(fā)明第12名

       時(shí)隔一年后，葛蘭素史克重新躋身創(chuàng )新榜前十名，而且發(fā)明和創(chuàng )新指數均出現躍升。創(chuàng )新的進(jìn)步，主要受葛蘭素史克疫苗特許經(jīng)營(yíng)權的成功推動(dòng)。Priorix獲得FDA批準，用于治療兒童麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹；而Arexvy被批準用于預防60歲及以上人群由 RSV引起的下呼吸道疾?。↙RTD, Lower respiratory tract disease）。

       GSK的另一個(gè)堡壘，即其HIV專(zhuān)營(yíng)權，也在2022年取得了勝利。其與J&J共同開(kāi)發(fā)的HIV藥物Cabenuva（cabotegravir 和 rilpivirine）獲得了FDA的兩個(gè)月給藥批準。Cabenuva仍然是第 一個(gè)也是唯一一款針對病毒學(xué)抑制的HIV-1患者的長(cháng)效治療藥物。

       莫德納

       創(chuàng )新第10名， 發(fā)明第20名

       Moderna在創(chuàng )新指數中上升了7位，并在2023年躋身前10位，這在很大程度上歸功于其對Spikevax的監管批準的鞏固，Spikevax是其2劑mRNA疫苗（SARS-CoV-2病毒），此前僅在緊急使用授權下獲得美國和歐盟的批準。

       在管線(xiàn)方面，Moderna在其他重點(diǎn)關(guān)注的疾病領(lǐng)域保持著(zhù)穩健的市場(chǎng)步伐。他們在與Merck&Co.共同開(kāi)發(fā)的研究性癌癥疫苗顯示出積極結果，該疫苗與Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合在2b期KEYNOTE-942試驗中達到了主要療效終點(diǎn)。

       參考資料：

       Pharmaceutical Innovation and Invention Index 2023. IDEA Pharma. 2023.

       專(zhuān)欄作者

       哥哈骎

       南開(kāi)大學(xué)本科、碩士，德國比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專(zhuān)家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認證；

       著(zhù)有專(zhuān)著(zhù)《Side Reactions in Peptide Synthesis》。