近日，一項國產(chǎn) first-in-class EGFR/HER-3雙特異性ADC 的首項人體 I 期臨床研究“BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study.”（摘要號：3001）驚艷亮相2023ASCO 會(huì )議。
BL-B01D1是百利天恒公司自主研發(fā)的全球獨家的靶向EGFR/HER3雙靶點(diǎn)的重組人源化ADC藥物，一方面可同時(shí)結合腫瘤細胞上的EGFR和HER3，實(shí)現對兩個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)的同時(shí)阻斷，以此獲得靶向性和增強的抗腫瘤活性。目前在研ADC大多數是靶向單一靶點(diǎn)，BL-B01D1的突出優(yōu)勢在于可同時(shí)靶向EGFR、HER3，精準殺滅腫瘤細胞；并且這兩個(gè)靶點(diǎn)在實(shí)體瘤中發(fā)生率較高，可覆蓋更多人群。
BL-B01D1結構
來(lái)源：丁香園腫瘤時(shí)間
本次研究主要納入了 195 例經(jīng)標準治療失敗后的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者，包括 EGFR 突變陽(yáng)性和 EGFR 野生型非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、鼻咽癌。其中，經(jīng)過(guò)三線(xiàn)及以上治療的患者占比超過(guò) 50%。試驗數據顯示：使用BL-B01D1 的RP2D推薦劑量2.5 mg/kg D1、D8 Q3W治療后，各腫瘤的總有效率（ORR）為 45.3%，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 4.1 個(gè)月，PFS 尚未達到。在 38例EGFR 陽(yáng)性 NSCLC 患者中，其中有34例患者曾接受過(guò)三代 EGFR-TKI 治療后耐藥，整體ORR 可達到 63.2%；EGFR 野生型 NSCLC 患者組的 ORR 為 44.9%；鼻咽癌組 ORR 為 53.6%。
HER-3簡(jiǎn)介
人表皮生長(cháng)因子受體（HER）蛋白是一個(gè)受體酪氨酸激酶家族，由4個(gè)高度同源的成員組成：表皮生長(cháng)因子受體（EGFR，也稱(chēng)ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。
HER3作為HER家族成員之一，不僅可以單獨誘導腫瘤發(fā)生，而且可以和其他家族成員協(xié)同誘導腫瘤發(fā)生、轉移進(jìn)展、藥物抵抗（包括放化療、內分泌治療耐藥）。
HER3在多種實(shí)體腫瘤中均有表達，包括乳腺癌、肺癌等，其中在NSCLC 肺癌中占80 %左右，乳腺腫瘤中占30%~50%左右。HER3可激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信號通路，這些信號通路的激活與他莫昔芬、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、多西他賽等耐藥相關(guān)。因此HER3是重要治療靶點(diǎn)。
HER3二聚體及其介導的信號轉導級聯(lián)
來(lái)源：IO筆記
HER-3 ADC藥物研發(fā)進(jìn)展
目前已有3款HER3 ADC處于臨床階段，除了百利天恒的EGFR/HER3 雙抗ADC藥物BL-B01D1，還有一款是第一三共的U3-1042，另一款是映恩生物的DB-1310。其中U3-1042進(jìn)度最快，已經(jīng)進(jìn)入三期臨床, BL-B01D1處于一期臨床，而DB-1310于近日被CDE批準IND。
U3-1402是第一三共開(kāi)發(fā)的靶向HER3的ADC藥物。U3-1402 的抗體部分為 HER3 單抗 patritumab（U3-1287），通過(guò) linker 共價(jià)偶聯(lián)拓撲異構酶 I 抑制劑依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每個(gè)抗體連接有 8 個(gè)依喜替康。通過(guò)與癌細胞表面的 HER3 結合，U3-1402 被內吞入細胞內釋放出依喜替康，進(jìn)而發(fā)揮細胞毒作用，殺滅癌細胞。目前U3-1402已被美國FDA授予突破性療法資格，用于接受過(guò)第三代EGFR靶向藥和鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的轉移性或局部晚期EGFR陽(yáng)性非小細胞肺癌患者。另外，U3-1402在乳腺癌的相應臨床試驗也在扎實(shí)推進(jìn)中，已經(jīng)在治療表達HER3的轉移性乳腺癌早期臨床試驗中獲得積極結果。去年7月，第一三共（Daiichi Sankyo）已啟動(dòng)一項名為HERTHENA–Lung02的國際多中心（含中國）3期臨床試驗，以評估U3-1402相比含鉑化療在攜帶EGFR激活突變的轉移性或局部晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）受試者中的有效性。
U3-1402結構及作用機制
來(lái)源：第一三共官網(wǎng)
DB-1310是映恩生物基于其DITAC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的靶向HER3的ADC產(chǎn)品，由新型人源化抗Her3單克隆抗體通過(guò)馬來(lái)酰亞胺可裂解linker與專(zhuān)有的DNA拓撲異構酶I抑制劑共價(jià)連接，DAR值約為8。今年AACR大會(huì )上，根據映恩生物公布的最新臨床前研究中顯示，DB-1310表現出優(yōu)于U3-1402的腫瘤抑制效果和安全性；并且在與EGFR小分子抑制劑聯(lián)合治療中表現出優(yōu)秀的協(xié)調治療效果。今年5月24日，據CDE官網(wǎng)公示，映恩生物的HER3 ADC藥物“注射用DB-1310”臨床試驗申請獲得臨床試驗默示許可（受理號：CXSL2300200），擬用于治療晚期/轉移性實(shí)體瘤。
參考來(lái)源
1.CDE官網(wǎng)
2.映恩生物官網(wǎng)
3.百利天恒官網(wǎng)
4.第一三共官網(wǎng)
5.Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021;27(13):3528-3539
6.https://www.businesswire.com/news/home/20230317005395/en/Patritumab-Deruxtecan-Continues-to-Show-Encouraging-Clinical-Activity-in-Distinct-Patient-Populations-with-Metastatic-Lung-and-Breast-Cancer-in-Updated-Results-of-Two-Early-Trials
7.Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf
8.Patritumab Deruxtecan Continues to Show Promising Clinical Activity in Patients Across Subtypes of Metastatic Breast or Lung Cancer. Retrieved June 3, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220602005951/en
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