免疫檢查點(diǎn)是指一類(lèi)由免疫細胞產(chǎn)生、負責調控免疫應答持續性與免疫耐受的信號通路分子，通過(guò)刺激性或抑制性調控免疫細胞活化，在自身免疫病以及癌癥免疫監控中發(fā)揮作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠阻斷腫瘤引發(fā)的免疫抑制（逃逸），目前靶向PD-1/PD-L1，CTLA-4的抗體在已在幾種類(lèi)型的癌癥阻斷免疫治療中獲得了激動(dòng)人心的臨床成功。
關(guān)于VISTA
T細胞活化的V結構域Ig抑制因子（VISTA）是一個(gè)潛力免疫抑制劑靶點(diǎn)，它是一種表達在造血系大多數細胞亞群上的免疫調節受體，與CTLA-4、PD-1/PD-L1一樣同屬于B7家族分子。VISTA與PD-L1具有較高的同源性，但作用機制不同。VISTA以組成型表達于初始T細胞（Na?ve T-cell），能獨立抑制T細胞活化以維持T細胞靜息狀態(tài)。
研究發(fā)現，—部分免疫阻斷治療耐藥性案例中VISTA表達顯著(zhù)上調，可能是VISTA迫使T細胞進(jìn)入靜息狀態(tài)而導致本該在T細胞活化階段或效應階段發(fā)揮作用的靶向抗體失去了“用武之地”。
與外周淋巴結相比，VISTA 在腫瘤微環(huán)境 (TME) 中的骨髓來(lái)源抑制細胞（MDSCs） 中更豐富，在TME低氧環(huán)境下VISTA表達顯著(zhù)上調，可減少TLR信號傳導和細胞遷移，通過(guò)重編程髓細胞減少TNF-α等促炎細胞因子、增加IL-10等抗炎介質(zhì)來(lái)促進(jìn)髓細胞免疫抑制功能；通過(guò)促進(jìn)由激活誘導的T細胞死亡來(lái)提高外周免疫耐受。
臨床前研究發(fā)現，敲除VISTA基因或用抗體阻斷VISTA會(huì )大大上調T細胞介導的抗腫瘤免疫力，導致抗原特異性T細胞顯著(zhù)擴增、對T細胞受體和細胞因子刺激產(chǎn)生更強的響應，免疫耐受性降低。
可能由于單一阻斷VISTA通路雖然能解除對初始T細胞的抑制，但在T細胞致敏和效應階段還有其他免疫檢查點(diǎn)能發(fā)揮抑制作用，大多數描述有效 VISTA治療模型都依賴(lài)于組合方法。
進(jìn)一步的研究也證明多靶點(diǎn)聯(lián)合治療在多個(gè)階段阻斷對T細胞的免疫抑制可能是更為理想VISTA抑制劑開(kāi)發(fā)策略：在CT26結腸癌小鼠模型中的靶向VISTA和PD-L1聯(lián)合治療導致所有治療小鼠的腫瘤消退和長(cháng)期存活，與任一單一療法形成鮮明對比；B16荷瘤小鼠經(jīng)低劑量(250rads)照射和4劑量GM-CSF分泌細胞疫苗(GVAX)處理后，用VISTA和PD-L1單抗聯(lián)合治療顯示出顯著(zhù)的生存優(yōu)勢和腫瘤根除率。
此外，VISTA是負責調控T細胞對自身抗原免疫反應的關(guān)鍵。多項動(dòng)物實(shí)驗表明，VISTA可抑制免疫細胞活化增殖，減少炎癥介質(zhì)的釋放，緩解多種自身免疫性疾病。因此，VISTA還被認為是一種潛在的免疫治療靶點(diǎn)。
VISTA靶點(diǎn)研究進(jìn)展
目前，全球還沒(méi)有針對VISTA靶點(diǎn)的抑制劑獲批上市，但已出現多款在研藥物，詳見(jiàn)下表。其中KVA12.1進(jìn)展較快，已進(jìn)入2期臨床。Curis公司擁有兩款VISTA靶向藥，即CI-8993和CA-170。
全球部分在研VISTA靶向藥
來(lái)源：藥渡數據
?KVA12123是潛在的BIC VISTA阻斷免疫療法。在臨床前模型中，KVA12123在冷腫瘤中顯示出很強的單藥療效，并且與其他檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時(shí)可互補療效。在臨床前毒理學(xué)研究中，KVA12123耐受性良好，導致細胞因子釋放綜合征 （CRS）的IL-6和 TNF-α水平無(wú)變化。2022年10月，Kineta與默沙東達成研究合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)KVA12123/Keytruda（Pembrolizumab）組合療法治療晚期實(shí)體瘤。
?CA-170是一種選擇性PD-L1/VISTA靶向口服小分子肽類(lèi)雙重拮抗劑。臨床前研究顯示：CA-170在多種腫瘤模型中表現出了類(lèi)似抗PD-1或VISTA抗體的抗腫瘤作用。2019年EMSO上公布的CA-170治療多種類(lèi)型腫瘤（包括頭頸部鱗狀細胞癌，非鱗非小細胞肺癌（nsNSCLC），MSI-H陽(yáng)性實(shí)體瘤和霍奇金淋巴瘤）的2a期臨床數據顯示：CA-170顯示出良好的安全性和有效性，總體臨床獲益率 51.8%，其中nsNSCLC的臨床獲益率>70%。
?CI-8993是一種拮抗VISTA的、具有活性Fc的單克隆IgG1κ抗體。臨床前研究表明，CI-8993能增加外周腫瘤特異性T細胞數量，增強TME中腫瘤反應性T細胞的浸潤、增殖和效應功能；可通過(guò)減少髓源性免疫抑制單核細胞和粒細胞、增加TME中活化DC細胞來(lái)改變TME的抑制特征，從而增強T細胞介導的免疫反應。該藥最初由ImmuNext和Janssen合作開(kāi)發(fā)，但由于1期臨床試驗中1位患者出現了與細胞因子釋放綜合征相關(guān)的短暫劑量限值副作用，強生終止了該研究，后來(lái)Curis從ImmuNext獲得CI-8993用于癌癥治療的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨家授權。
?W0180是皮爾法伯研發(fā)團隊開(kāi)發(fā)的VISTA靶向單抗，體外實(shí)驗表其刺激NK細胞增殖并誘導NK細胞和單核細胞激活細胞因子，促進(jìn)T細胞活化。臨床前研究表明，在非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中W0180單抗單一輸注治療可潛在地產(chǎn)生針對外源性抗原的特異性CD8+ T細胞反應，有效增強 CD8+ T細胞對腫瘤抗原的活性。
?HMBD-002是Hummingbird Bioscience開(kāi)發(fā)的第一個(gè)不依賴(lài)Fc的IgG4型拮抗性抗VISTA單克隆抗體，可阻斷VISTA與潛在配體間的相互作用，解除對T細胞活性的抑制，在小鼠模型中促使TME向抗腫瘤表型重塑，向以Th1/Th17反應為特征的促炎性表型的明顯轉變，在臨床前結直腸癌、肺癌和乳腺癌的人源化小鼠癌癥模型中表現出對腫瘤生長(cháng)的有效抑制。值得一提的是，HMBD-002由AI指導開(kāi)發(fā)，靶向VISTA特有C-C'環(huán)上一個(gè)保守的特定功能表位。
?PMC-309是一種新型抗VISTA抗體。2022年12月，PharmAbcine與MSD達成臨床合作協(xié)議，聯(lián)合開(kāi)發(fā)PMC-309/Keytruda(Pembrolizumab)組合療法。
?SNS-101是Sensei Biotherapeutics開(kāi)發(fā)的一種條件激活的單克隆IgG1抗體，旨在低pH腫瘤微環(huán)境中選擇性地阻斷VISTA檢查點(diǎn)。臨床前研究表明，SNS-101作為單一療法具有抑制腫瘤生長(cháng)的潛力，可顯著(zhù)增強PD-1阻斷劑的抗腫瘤作用，并降低細胞因子釋放綜合征的風(fēng)險。Sensei Biotherapeutics計劃評估SNS-10作為單一療法或與再生元的PD-1抑制劑Cemiplimab聯(lián)合使用作為實(shí)體腫瘤患者的一種新療法。
?SG7是斯坦福大學(xué)研究人員用酵母表面展示設計構建的一種拮抗性VISTA抗體，與人類(lèi)、小鼠食蟹猴VISTA具有高親和力，與VSTB112競爭VISTA結合，可阻斷VISTA與PSGL-1和VSIG3蛋白的相互作用并抑制其功能。在小鼠實(shí)驗中，SG7可在多種同系小鼠模型中減緩腫瘤生長(cháng)（與抗PD-1聯(lián)合使用），抑制VISTA并幫助恢復正常T 細胞活化。
總 結
作為腫瘤和自身免疫性疾病治療的一個(gè)潛力靶點(diǎn)，當前VISTA靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)更趨向于治療腫瘤。上述藥物均是VISTA抑制劑，從其進(jìn)展來(lái)看，在研VISTA抑制劑多與PD-1單抗聯(lián)合來(lái)治療腫瘤。期待未來(lái)VISTA靶點(diǎn)可以像PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制劑靶點(diǎn)一樣在腫瘤免疫治療領(lǐng)域大放異彩。
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