復雜注射劑是指具有復雜的活性成分、配方、給藥途徑或給藥裝置的一類(lèi)注射劑。隨著(zhù)新分子實(shí)體藥物的探索發(fā)現越來(lái)越難，新藥研發(fā)投入的成本越來(lái)越大，遇到的風(fēng)險越來(lái)越多。藥物研發(fā)也由此進(jìn)入了高技術(shù)、高壁壘藥物制劑創(chuàng )新時(shí)代，新型高端復雜注射劑的研究已成為藥物創(chuàng )新的熱點(diǎn)之一。
復雜注射劑特殊的產(chǎn)品特征及緩控釋需求，注定了其開(kāi)發(fā)難度遠大于一般制劑。筆者結合自身在復雜注射制劑開(kāi)發(fā)中的工作實(shí)踐，分析了復雜注射制劑的開(kāi)發(fā)一般考慮，以供大家參考與討論。
復雜注射劑的優(yōu)勢
復雜注射劑一般包括脂質(zhì)體、微球、膠束、乳劑、納米顆粒、納米晶、混懸液等，其優(yōu)勢可以總結如下：
復雜注射劑研發(fā)要點(diǎn)
01 處方
1 API
首先需要從臨床需求出發(fā)，充分考慮原料是否有開(kāi)發(fā)復雜注射劑的必要，避免盲目的開(kāi)發(fā)。當活性藥物成分（API）具有副作用、治療窗口窄和/或半衰期短的缺陷，難以維持適當的藥物濃度時(shí)，可以考慮開(kāi)發(fā)成復雜注射劑。其次，一般來(lái)說(shuō)，疏水性藥物開(kāi)發(fā)復雜注射劑成功率較高。水溶性的藥物一般需要特殊的機制如陰陽(yáng)離子的結合、形成穩定的鹽類(lèi)等，才能開(kāi)發(fā)成穩定復雜注射劑。
2 輔料
復雜注射劑輔料多且復雜，例如脂質(zhì)體用到的天然磷脂，從磷脂的來(lái)源、提純、成分都非常復雜，不同磷脂對制劑的質(zhì)量和最后的形態(tài)都有影響，需要根據制劑的特性進(jìn)行篩選。
新型輔料的研究與應用是推動(dòng)復雜注射劑改良開(kāi)發(fā)的加速器。然而，很多復雜注射劑的輔料嚴重依賴(lài)進(jìn)口，因此，輔料的選擇一定要考慮商業(yè)化后輔料的可及性及質(zhì)量的均一性。
對于自研的新型輔料，安全性則是其考慮的重中之重，臨床前需要進(jìn)行比較細致的非臨床安全性研究。
02 工藝
1 實(shí)驗室開(kāi)發(fā)
復雜注射劑的制備工藝復雜，無(wú)論是復雜注射劑的改良還是仿制，關(guān)鍵工藝步驟均較多，若缺乏精細控制則可能會(huì )對產(chǎn)品的質(zhì)量造成較大影響。因此，在立項階段，就要對可能的工藝進(jìn)行評估，初步了解工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。其次，在研發(fā)過(guò)程中，應通過(guò)實(shí)驗室工藝摸索，進(jìn)一步明確關(guān)鍵工藝（如加入的順序；剪切的速度、時(shí)間；溫度的控制等）對制劑可行性及穩定性的影響，制定合適的操作工藝范圍。
此外，復雜注射劑的體內藥動(dòng)學(xué)行為受處方和工藝的影響較大，可能進(jìn)一步影響制劑在體內的安全性和有效性，因此開(kāi)發(fā)小試處方工藝時(shí)需全面系統分析不同處方工藝對產(chǎn)品安全性和有效性的影響，必要時(shí)需要進(jìn)行非臨床實(shí)驗加以驗證。
2 工藝放大
在實(shí)驗室開(kāi)發(fā)選擇工藝時(shí)就要考慮工藝放大的可行性，與普通制劑相比，復雜注射劑對設備的功能和控制精度要求往往較高，因此在復雜注射劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中，制藥設備也是決定其是否成功的關(guān)鍵環(huán)節。這就需要研發(fā)人員充分理解復雜注射劑的制備原理，分析設備間差異，盡量使用原理相同的設備，運用模型運算來(lái)篩選出合適的設備及參數。必要時(shí)，可與設備工程師討論定制合適的工藝設備。
在技術(shù)轉移過(guò)程中，考慮到批量及設備的變化，線(xiàn)性放大較難成功，需要對操作工藝進(jìn)行適當優(yōu)化，以保障最終的制劑成品不會(huì )受到影響。對于部分放大效應比較大的藥物，則要結合實(shí)際逐漸擴大生產(chǎn)規模。
此外，復雜注射劑一般不能耐受終端滅菌，只能進(jìn)行除菌過(guò)濾或無(wú)菌生產(chǎn)，因此對原輔料微生物限度要求高，生產(chǎn)過(guò)程比普通制劑更為嚴格，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無(wú)菌保證措施和驗證。
03 質(zhì)量研究
關(guān)鍵質(zhì)量控制參數反映的是中間體、成品的某種物理、化學(xué)、生物學(xué)等性質(zhì)或特征，為了保障復雜注射劑的質(zhì)量，需要對其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）進(jìn)行控制。復雜注射劑由于其產(chǎn)品的特殊性，需關(guān)注的CQA一般較多，而且不同產(chǎn)品的CQA也不盡相同?？疾斓年P(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度、滲透壓摩爾濃度、pH值/酸堿度等）、Zeta 電位、粒子形態(tài)、粒徑及分布（如D10，D50，D90等）、體外溶出/釋放行為、游離和結合藥物、藥物晶型和結晶形態(tài)等，常規注射劑的雜質(zhì)研究也是關(guān)注的重點(diǎn)。
CDE和FDA也公布了一些特定品種的仿制藥研究技術(shù)指導原則，如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用紫杉醇（白蛋白結合型），研究相同類(lèi)型的復雜注射劑時(shí)也可以進(jìn)行參考。
04 非臨床與臨床
從批準上市的產(chǎn)品來(lái)看，藥監部門(mén)對于改良型新藥的非臨床和臨床研究的要求，基本都是基于個(gè)案分析和漸進(jìn)式的原則。與已上市藥品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)橋接，充分利用已上市產(chǎn)品的安全性、有效性數據，進(jìn)而減免不必要的非臨床和臨床研究、提高試驗成功率，是技術(shù)和策略制定的優(yōu)選途徑。跟監管機構充分溝通交流，以便就這些產(chǎn)品的非臨床和臨床研究要求盡早達成共識，是盡早獲批的關(guān)鍵。
05 專(zhuān)利
復雜注射劑專(zhuān)利壁壘較高，市場(chǎng)回報率高。如注射用奧曲肽微球美國地區的專(zhuān)利到期時(shí)間為2014年，自此到2022年仍未出現仿制藥，這為原研廠(chǎng)家爭得了長(cháng)時(shí)間的市場(chǎng)獨占期。
然而，對于復雜注射劑的仿制企業(yè)來(lái)說(shuō)，專(zhuān)利壁壘給復雜注射劑的仿制帶來(lái)極大困難。為破解專(zhuān)利問(wèn)題，可分析其可能存在的不符合專(zhuān)利法授權規定，如新穎性、創(chuàng )造性問(wèn)題，無(wú)效涉案專(zhuān)利。也可采取“me too”策略，對原研合成工藝、中間體、晶型、制劑工藝、劑型、輔料等進(jìn)行改進(jìn)，以規避原研專(zhuān)利，形成自己的專(zhuān)利壁壘，提升核心競爭力。
小 結
復雜注射劑種類(lèi)繁多，涉及的處方工藝千差萬(wàn)別，相同的類(lèi)型不同品種在研發(fā)上也不盡相同，筆者根據經(jīng)驗總結了復雜注射劑一些通用的研發(fā)要點(diǎn)供業(yè)內參考，不足之處，敬請指正。
參考文獻：
1. NMPA，化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求. 2020.
2. 董 敏，王愛(ài)萍，邵亞婷等. 美歐日復雜注射劑技術(shù)要求及案例分析[J]. 中國醫藥工業(yè)雜志.2019, 50(10): 1228-1236.
3. 宋波,鄭嘯,石娟,等.我國復雜制劑開(kāi)發(fā)難點(diǎn)及應對策略探討[J].中國藥房. 2022, 33(13):5.
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