• 該研究中5年前開(kāi)始使用諾西那生鈉注射液進(jìn)行治療的癥狀前脊髓性肌萎縮癥患兒維持并進(jìn)一步改善運動(dòng)功能，所有接受治療的患者均存活，25名受試患兒中有23人能夠獨立行走；
• 對NURTURE研究入組標準的分析為癥狀前脊髓性肌萎縮癥的最新定義提供了重要洞見(jiàn)；
• 該研究新的分析表明：在解釋臨床研究時(shí)，這些基線(xiàn)特征的微小差異至關(guān)重要，它們可能會(huì )有助于預測從嬰兒期起接受早期治療的SMA患者的治療結局。
2023年7月4日，渤健公司宣布，《Muscle & Nerve》期刊近日發(fā)表了NURTURE研究數據。新的研究數據表明，脊髓性肌萎縮癥（SMA）患兒在癥狀前開(kāi)始使用諾西那生鈉注射液進(jìn)行治療，在5年后能夠保持并達成新的運動(dòng)里程碑。經(jīng)過(guò)兩年的額外隨訪(fǎng)，所有參與研究的患者均存活，且無(wú)需永 久性通氣輔助，25名受試患兒中有23人能夠獨立行走（大多數在正常年齡段達到）。在全球擴大新生兒篩查的背景下，NURTURE研究的數據進(jìn)一步突出了疾病活動(dòng)客觀(guān)指標的重要性，這可能有助于根據個(gè)體患者的基線(xiàn)情況來(lái)預測治療效果。
浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬兒童醫院神經(jīng)內科毛姍姍教授表示："在NURTURE研究中，大多數在癥狀出現前接受治療的患兒都獲得了獨立行走里程碑，其中許多患兒與同齡人一樣在正常年齡段獲得。時(shí)間就是運動(dòng)神經(jīng)元。由SMA的自然病史獲知，改變疾病預后的關(guān)鍵，除聯(lián)合多學(xué)科專(zhuān)家早期識別并給予精準診治外，更重要的還是實(shí)現癥狀前治療。在全生命周期運動(dòng)神經(jīng)元池保留最深的癥狀前期接受疾病修正治療，患兒將有機會(huì )獲得更多的運動(dòng)里程碑和更好的生活質(zhì)量，這正是我們對SMA未來(lái)的期許。"
此外，NURTURE研究數據還突出了采用統一的新生兒篩查標準對SMA和早期診斷的重要性。毛姍姍教授補充道："隨著(zhù)SMA疾病修正治療藥物納入醫保，患者治療的可及性大幅提升，我國開(kāi)展 SMA新生兒篩查的條件也充分成熟。今年7月，我國也將發(fā)布首 個(gè)《SMA新生兒篩查專(zhuān)家共識》，以期規范和指導當前SMA新生兒篩查工作，讓更多的患兒能在癥狀前就獲得治療，從而顯著(zhù)改善患兒預后，造福更多SMA家庭。"
NURTURE研究的5年結果顯示，在擁有三個(gè)SMN2拷貝的受試患兒中（n = 10），除了一人錯過(guò)輔助行走窗口期（但隨后仍按時(shí)實(shí)現獨立行走），其余受試患兒均在正常年齡段獲得世界衛生組織（WHO）定義的所有運動(dòng)里程碑。在擁有兩個(gè)SMN2拷貝的受試患兒中（n = 15），所有人均能夠獨坐，并在輔助下站立，14人實(shí)現輔助下行走，13人實(shí)現獨站與獨自行走，其中部分受試患兒在正常年齡段獲得這些里程碑。自前次NURTURE研究結果發(fā)布以來(lái)，又有兩名擁有兩個(gè)SMN2拷貝的患者分別在3.8歲和4.8歲時(shí)達到了賓夕法尼亞州兒童醫院嬰兒神經(jīng)肌肉疾病測試（CHOP-INTEND）量表的最高分，將獲得最高分數的研究參與者總數提升至22人（12人擁有兩個(gè)SMN2拷貝[占比80%]；10人擁有三個(gè)SMN2拷貝 [占比100%]）。自前次數據發(fā)布后，沒(méi)有額外新增患兒需要進(jìn)行根據主要終點(diǎn)定義的呼吸干預，而前次數據發(fā)布時(shí)報告4名患兒需要進(jìn)行此類(lèi)呼吸干預。
上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院發(fā)育行為兒童保健科季星教授表示："SMA科學(xué)界對SMA嬰兒癥狀前治療的重要性已經(jīng)達成共識。但是，在癥狀前治療的嬰兒中，預后依然存在顯著(zhù)差別。NURTURE研究的最新結果提示，盡管這些患兒難以觀(guān)察到臨床癥狀或者典型的體征，但是基線(xiàn)特征的微小差異依然可能會(huì )對治療結局產(chǎn)生巨大影響，包括運動(dòng)功能、呼吸功能、吞咽和喂養等方面。CMAP幅值與腱反射消失就是臨床癥狀出現前SMA病理水平進(jìn)展的可能指標。在SMA新生兒篩查逐步開(kāi)展的今天，研究并且探索更多類(lèi)似的指標，對于正確評價(jià)癥狀前SMA患兒治療的效果非常重要。"
一項針對NURTURE研究數據的事后分析評估了疾病活動(dòng)的早期標志物，包括基線(xiàn)復合肌肉動(dòng)作電位（CMAP）和腱反射消失，并假設這些指標能夠在臨床癥狀出現前展示疾病進(jìn)展。在NURTURE研究中，受試患兒的基線(xiàn)特征與其他的癥狀前SMA研究項目有所不同。這項研究納入了CMAP值較低（≥1mV）或出現腱反射消失的患者。如果將不符合腓神經(jīng)CMAP≥2mV標準或存在腱反射消失的擁有兩個(gè)SMN2拷貝的受試者數據排除在外，NURTURE研究該子組患者的總體運動(dòng)和非運動(dòng)結局優(yōu)于整體研究隊列，比如在正常發(fā)育期內達到運動(dòng)里程碑的受試者比例增加，以及在24個(gè)月內未有（或幾乎未有）需要呼吸干預、胃造瘺管放置和出現SMA癥狀的患兒。
在延長(cháng)的隨訪(fǎng)期內，諾西那生鈉注射液的安全性與先前報告的結果一致。在這項研究中，12名受試者（48%）曾報告一項或多項嚴重不良事件（AE）。沒(méi)有任何不良事件或嚴重不良事件被認為與諾西那生鈉注射液治療有關(guān)。NURTURE研究中報告的最常見(jiàn)不良事件包括發(fā)熱、上呼吸道感染、咳嗽和鼻咽炎。逐年分析結果顯示，嚴重不良事件的發(fā)生率隨著(zhù)時(shí)間的推移而下降。
NURTURE是一項正在進(jìn)行的2期開(kāi)放標簽研究，已入組25名經(jīng)基因診斷患有SMA（很可能發(fā)展為SMA 1型或2型）的癥狀前患者，這些患者在6周齡前接受第一針諾西那生鈉注射液治療。研究旨在評估諾西那生鈉注射液治療至8歲的長(cháng)期療效和安全性，以進(jìn)一步了解癥狀前治療產(chǎn)生的影響。
References:
1. WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Motor Development Study: Windows of achievement for six gross motor development milestones. Acta Paediatr Suppl. 2006 Apr;450:86-95. doi: 10.1111/j.1651-2227.2006.tb02379.x.
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