技術(shù)大航海時(shí)代，老靶點(diǎn)、新機遇成常態(tài)，CD20靶點(diǎn)就是如此。
締造全球第一款治療腫瘤的單抗靶點(diǎn)，CD20堪稱(chēng)傳奇，羅氏的利妥昔在該領(lǐng)域曾創(chuàng )下年收入70億美金的紀錄。
如今，利妥昔已老，但CD20的新故事還在繼續。以羅氏為首的藥企們，對CD20靶點(diǎn)發(fā)起了一場(chǎng)升級戰，使得該領(lǐng)域進(jìn)入CD3/CD20雙抗之爭。
過(guò)去一年，羅氏、艾伯維一共三款CD3/CD20雙抗上市，預示著(zhù)大戰的開(kāi)始。但競爭還未結束，后續包括再生元、諾誠健華等國內外藥企，也將加入戰場(chǎng)。
那么，CD20靶點(diǎn)的新故事，主角將會(huì )是誰(shuí)呢？
CD20靶點(diǎn)的升級賽
從利妥昔開(kāi)始，為了達到更好的效果，CD20靶點(diǎn)的升級賽從未停止，單抗就經(jīng)過(guò)了3代更迭。不過(guò)，利妥昔依然是當之無(wú)愧的王 者。因為，第二代和第三代產(chǎn)品，都沒(méi)有真正打敗利妥昔。
但在創(chuàng )新技術(shù)不斷出現的情況下，超越者終于出現了。2022年6月8日，羅氏的CD3/CD20雙抗Mosunetuzumab在歐洲獲批上市，CD20靶點(diǎn)之爭正式進(jìn)入雙抗時(shí)代。
與單抗相比，雙抗是一個(gè)全新機制的升級。CD20單抗通過(guò)補體與抗體依賴(lài)性細胞毒 性殺傷目標細胞，而雙抗則是通過(guò)牽引T細胞的方式進(jìn)行打擊。
Mosunetuzumab的作用機制，是B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3。簡(jiǎn)單理解，就是一只手抓住T細胞，另一只手將腫瘤細胞抓到T細胞面前，使T細胞定向殺傷腫瘤細胞。
因為血液中含有豐富的T細胞，并且還可以輕松接觸“致病”的腫瘤細胞，兩者結合，強效殺敵。這也是CD3/CD20雙抗在血液瘤中擁有較好效果的原因。
臨床數據顯示，Mosunetuzumab治療至少接受過(guò)兩種全身治療的復發(fā)或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）患者，客觀(guān)緩解率(ORR)高達80%，其中60%達到完全緩解。
效果到底有多好呢？可以對比利妥昔單抗在同適應癥的結果。如下圖所示，Mosunetuzumab的客觀(guān)緩解率是利妥昔的1.6倍，而治療更具深度的指標完全緩解率則是后者的7倍。
總的來(lái)說(shuō)，Mosunetuzumab表現出了更有深度和更持久的緩解。憑借優(yōu)秀的臨床表現，Mosunetuzumab迅速獲得了認可。去年12月23日，FDA加速批準了Mosunetuzumab的上市，用于治療經(jīng)過(guò)兩線(xiàn)或更多線(xiàn)全身治療后的R/R FL成年患者。
開(kāi)始角逐的大擂臺
不過(guò)，在羅氏領(lǐng)銜CD20靶點(diǎn)的升級賽的同時(shí)，競爭對手也在加速進(jìn)入市場(chǎng)。
今年5月，艾伯維的CD3/CD20單抗Epkinly，獲得FDA的加速審批，成為首 款用于治療DLBCL（彌漫大B細胞淋巴瘤）患者的雙抗，與Mosunetuzumab形成了錯位爭鋒的姿態(tài)。
不過(guò)，從適應癥人數來(lái)看，相比于Mosunetuzumab，Epkinly機遇更大。如下圖所示，Epkinly的DLBCL，是淋巴瘤適應癥最大的群體。
但很顯然，巨大的市場(chǎng)并不會(huì )被艾伯維獨享。6月15日，羅氏的第二款CD3/CD20雙抗Columvi，獲得FDA批準上市，用于治療經(jīng)過(guò)二線(xiàn)或多線(xiàn)的系統治療的R/R DLBCL，或由濾泡性淋巴瘤引起的大B細胞性淋巴瘤（LBCL）成年患者。
與Mosunetuzumab相比，羅氏對Columvi進(jìn)行了一番優(yōu)化，設計為非對稱(chēng)型結構，Fab區與CD20二價(jià)結合，與CD3單價(jià)結合。
這種獨特的結構使得Columvi對CD20的結合活性更高，在效應細胞與靶細胞比例較低情況下也能有效殺傷B細胞。同時(shí)，位于內部CD3的結合位點(diǎn)，與T細胞的結合作用被抑制，可以防止T細胞過(guò)度激活。
臨床結果顯示，在R/R DLBCL患者中，33%接受過(guò)CAR-T細胞療法，接受Columvi的患者ORR為56%，CR為43%，mDOR為18.4個(gè)月。
不過(guò)，這是否能夠讓Columvi后來(lái)居上不得而知，畢竟Columvi并不能夠證明其優(yōu)于Epkinly。接下來(lái)，雙方的纏斗將會(huì )繼續。目前，雙方均在進(jìn)一步推進(jìn)雙抗與標準療法的聯(lián)合治療探索。
在羅氏和艾伯維的角逐之下，CD3/CD20雙抗的發(fā)展將會(huì )加速推進(jìn)。這，或許也將吸引更多參戰者入局。
誰(shuí)能成為新主角？
除了領(lǐng)跑的羅氏和艾伯維，CD3/CD20雙抗領(lǐng)域后起之秀們正迅速崛起。
據新藥數據庫統計，在兩家公司之后，目前已經(jīng)有11款CD3/CD20雙抗進(jìn)入臨床，其中最快的是再生元的Odronextamab，已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。
去年的ASH會(huì )議上，再生元公布了Odronextamab的Ⅱ期臨床數據，在未嘗試過(guò)CAR-T療法的大B細胞淋巴瘤患者，ORR為49%，CR為30.8%，mDOR為10.2個(gè)月。
在CD20的新賭桌上，國內藥企必然不會(huì )缺席。早在3年之前，再鼎醫藥斥資1.9億美元將其引進(jìn)，如今Odronextamab正在國內開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗。
其他的國內企業(yè)也不甘落后，包括諾誠健華、嘉和生物、天廣實(shí)、君實(shí)生物等企業(yè)的CD3/CD20雙抗，均進(jìn)入臨床試驗階段。
對于這些后來(lái)者來(lái)說(shuō)，未嘗沒(méi)有突圍的機會(huì )。除了在療效方面超越之外，安全性層面也有突圍方向。
通過(guò)引導T細胞靶向表達CD20的惡性B細胞的過(guò)程中，這一組合可能會(huì )引起一種免疫過(guò)度反應，由此引發(fā)細胞因子綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征 （ICANS）。已上市的三款CD3/CD20雙抗藥物，也都因此都被FDA標以黑框警告。
因此，如何提高療效的同時(shí)降低副作用，是后來(lái)者的機遇。當然了，更是都是挑戰。尤其是國內藥企的CD3/CD20雙抗仍處于臨床早期，前景也會(huì )更充滿(mǎn)變數。
勝利者固然可以占據百億美金市場(chǎng)，但失敗者也會(huì )付出代價(jià)。入局的國內藥企，要加油了。
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