不知何時(shí)，全球GLP-1領(lǐng)域的競爭越來(lái)越激烈，在禮來(lái)、諾和諾德等跨國藥企有效性與安全性俱佳的前提下，仍有大量企業(yè)還在一味拼GLP-1“有效性”，且不論臨床上減肥是否真的是越快越好，就是對于大多數項目進(jìn)度落后的布局企業(yè)而言，不另辟蹊徑，最終的結果也只能是被市場(chǎng)淹沒(méi)。

       回想前段時(shí)間，關(guān)于Semaglutide在內的10款的GLP-1RA藥物被歐盟“警告”有甲狀腺癌風(fēng)險，讓投資者短暫的陷入了短暫的恐慌（黑框警告早有，嚙齒動(dòng)物實(shí)驗中出現，后續無(wú)）。

       近日輝瑞表示，將停止開(kāi)發(fā)其尚處于臨床試驗階段的肥胖癥和糖尿病藥物L(fēng)otiglipron，將把重點(diǎn)放在另一種口服減肥藥物Danuglipron上，原因是Lotiglipron中期臨床研究中服用該藥的患者轉氨酶升高。

       圖片來(lái)源：輝瑞官方新聞（參考來(lái)源1）

       一時(shí)間，眾多消息讓本以為抓住了制勝關(guān)鍵的企業(yè)們陷入了迷茫，并且隨著(zhù)越來(lái)越多GLP-1新入局者的加入，祛除藥品本身的利空，激烈的競爭格局甚至讓人擔心其將步上PD-1后塵。目前，已有消息稱(chēng)部分企業(yè)打算停掉處于臨床I 期、且有效性與上市產(chǎn)品無(wú)法拉開(kāi)差距的GLP-1單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)項目。

       GLP-1競爭趨于白熱化

       行業(yè)擔憂(yōu)之色愈烈

       對于某些企業(yè)而言，一年一度的美國糖尿病年會(huì )上，GLP-1引全球制藥企業(yè)矚，或許也不一定是一件高興的事情，一者如今的GLP-1幾乎成為全球制藥企業(yè)人手一個(gè)的存在，有人預測2023年GLP-1品種將突破200種以上，競爭愈發(fā)激烈，而眼饞藍海市場(chǎng)的后來(lái)者，成功的機會(huì )也就意味著(zhù)更加渺茫；另外，就減重適應癥領(lǐng)域而言，禮來(lái)、諾和諾德等跨國藥企的GLP-1效果（有效性）已幾乎趨于完 美，后來(lái)者企業(yè)很難在短時(shí)間內用有效性與安全性與之拉開(kāi)差距，這就意味著(zhù)后來(lái)者的核心競爭力缺失。

       而此次大會(huì )雖其名為“糖尿病年會(huì )”，但其實(shí)就市場(chǎng)角度而言，GLP-1的減重適應癥亮點(diǎn)或許已經(jīng)超過(guò)了糖尿病適應癥，不得不感慨“減肥果真是全人類(lèi)都在關(guān)注的大事”。

       確實(shí)，據之前發(fā)布在《柳葉刀-糖尿病與內分泌學(xué)》上的一項研究表明，肥胖與21種主要疾病有關(guān)，且這些疾病相互關(guān)聯(lián)。與體重正常人群相比，肥胖人群發(fā)生復雜多發(fā)病的風(fēng)險是前者約12.4倍，且肥胖越嚴重，今后患病的風(fēng)險越高。

       而在本次ADA大會(huì )上，多家藥企揭露了各自GLP-1臨床階段的減重數據，足見(jiàn)各大藥企對于“減重”市場(chǎng)的態(tài)度，更關(guān)鍵的是，通過(guò)本次大會(huì )，藥企間不斷刷新的減重效率，也讓GLP-1的競爭越來(lái)越白熱化。

       首當其沖，作為GLP-1競爭中全面占據先機的禮來(lái)，雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)、小分子等的開(kāi)發(fā)都處于全球領(lǐng)先位置?？诜礼LP-1同樣不會(huì )遲到，卻借此ADA大會(huì )，禮來(lái)順勢公布了GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑Mounjaro（tirzepatide，替爾泊肽）SURMOUNT-2研究數據。并稱(chēng)其為“迄今為止減重效果最 好的藥物”。

       •   10 mg組，患者72周平均體重減輕13.4%（13.5公斤），

       •   15 mg組，72周平均體重減輕15.7%（15.6公斤），而安慰劑組為3.3%（3.2公斤）。

       并且，禮來(lái)表示Tirzepatide還達到了所有關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，包括降低A1C和其他心臟代謝參數。與安慰劑相比，A1C降幅與成人2型糖尿病患者的SURPASS試驗相似。

       除了替爾泊肽，禮來(lái)另一款口服減肥新藥Orforglipron的研究結果也令人矚目，在其二期臨床試驗中，Orforglipron在最高劑量（45mg）用藥36周后，幫助患者平均減重14.7%，與司美格魯肽注射版本的68周治療效果相當，并且Orforglipron作為小分子藥物更適合口服給藥。

       數據來(lái)源：ADA大會(huì )報告內容、企業(yè)公開(kāi)數據整理

       跨國藥企方面，除了禮來(lái)之外，諾和諾德的CagriSema注射液與勃林格殷格翰/Zealand的雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Survodutide也公布了二期臨床數據，前者與司美格魯肽或卡格列肽單藥治療相比，接受CagriSema治療32周的2型糖尿病患者，HbA1c水平降低2.2%，平均體重減輕15.6%，均顯著(zhù)優(yōu)于單藥治療效果；后者臨床數據則顯示其患者經(jīng)過(guò)20周計量爬坡和26周維持治療，4.8mg劑量組治療46周后減重19%，超過(guò)40%的患者減重超過(guò)20%。

       國內方面，以恒瑞為首的碩迪生物、先為達等一眾國內藥企也在A(yíng)DA大會(huì )上分享了各自GLP-1制劑的最新臨床進(jìn)展。其中恒瑞的HRS-7535與HRS9531一期臨床數據喜人，前者M(jìn)AD治療29天后體重分別下降4.38kg，后者0.9—5.4mg組與5.4mg劑量組MAD減重分別為4.3—7.7kg與8.0kg。

       確實(shí)，目前GLP-1的藍海趨勢已是板上釘釘，但正如之前所講，減重或許不同于一般的藥品，一味拼“療效”或許并不一定就是臨床需求的滿(mǎn)足，臨床上針對“減重”或許也并非“越快越好”？

       全球GLP-1都在“拼”有效性

       減肥真的越快越好嗎？

       從上述部分glp-1布局企業(yè)的數據以及各自宣傳要點(diǎn)來(lái)看，全球相關(guān)企業(yè)基本都將GLP-1藥物減肥適應癥的競爭要點(diǎn)放在“有效性”之上，簡(jiǎn)單來(lái)講，就像是誰(shuí)的減重效果越好，誰(shuí)的藥品市場(chǎng)就更有優(yōu)勢。

       可事實(shí)真的如此嗎，當減重藥物真正落實(shí)到臨床使用上，減重效果越好的藥是否就一定適合臨床啦？

       有關(guān)人士坦言，減肥從本質(zhì)上來(lái)講就是一個(gè)“反人類(lèi)”的行為，如GLP-1之類(lèi)通過(guò)減少進(jìn)食欲望的藥物，本質(zhì)上與節食減肥的機制類(lèi)似，落實(shí)到具體每個(gè)肥胖患者，單位時(shí)間內的減肥需求或許也不一樣。并且理論上這樣的減肥方式，一定會(huì )伴隨某些負面情況的出現，例如骨質(zhì)疏松、脂肪代謝紊亂、內分泌失調等代謝疾病好發(fā)的概率上升，同時(shí)還會(huì )伴有脫發(fā)、失眠、精神萎靡等癥狀出現的可能。

       應用GLP-1治療肥胖，理想中的狀態(tài)應該是根據患者個(gè)體情況靈活選擇合適減重區間值的產(chǎn)品，單純通過(guò)控制藥品劑量不可取，單一“高減重有效性”的GLP-1也并不能真正解決臨床需求，針對不同減肥區間選擇合適的GLP-1產(chǎn)品，才是產(chǎn)業(yè)差異化競爭的核心要點(diǎn)。

       “超長(cháng)效性”或是國內GLP-1

       彎道超車(chē)的關(guān)鍵

       其實(shí)，明眼人都能看出來(lái)，如今的GLP-1市場(chǎng)，禮來(lái)、諾和諾德等跨國企業(yè)的優(yōu)勢巨大，國內企業(yè)要想在全球領(lǐng)域與之形成競爭，沒(méi)有點(diǎn)核心競爭力肯定不行。

       而套用阿基米德Biotech文章中對GLP-1行業(yè)的一句話(huà)：“GLP-1單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)藥物還停留在臨床I期的，都停了吧，除非能實(shí)現超長(cháng)效給藥（每四周一次）。”國內企業(yè)要想追逐這波紅利，卻又受制于入場(chǎng)時(shí)間的落后，哪些方向著(zhù)手還有希望？

       回想之前，禮來(lái)在GLP-1注射劑“減重效果提升”與“口服制劑開(kāi)發(fā)”上選擇了后者，或許也可以給國內相關(guān)企業(yè)一定啟發(fā)，既然禮來(lái)認為用藥順應性才是目前臨床的迫切需求，那么國內企業(yè)也可以從用藥頻率上下點(diǎn)功夫。

       超長(cháng)效給藥（每四周一次）、口服長(cháng)效制劑等等，或許才是國內企業(yè)彎道超車(chē)的絕 佳機會(huì )？

       參考來(lái)源：

       1.https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2023/Pfizer-Provides-Update-on-GLP-1-RA-Clinical-Development-Program-for-Adults-with-Obesity-and-Type-2-Diabetes-Mellitus/default.aspx