近年來(lái)，隨著(zhù)對腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，針對EGFR突變，目前已經(jīng)有第一、二、三代的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相繼問(wèn)世，目前，EGFR TKI類(lèi)藥物作為EGFR敏感突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)標準治療方案。

       然而隨著(zhù)基因檢測技術(shù)的提升，越來(lái)越多的EGFR突變亞型陸陸續續被發(fā)現。其中，EGFR ex20ins突變是EGFR非經(jīng)典突變中最常見(jiàn)的類(lèi)型。

       據弗若斯特沙利文的統計，全球EGFR-TKIs抑制劑的規模到2030年將達到232億美元。如果按照ex20ins 的市場(chǎng)占到所有 EGFR 抑制劑的10%，2030年EGFR ex20ins抑制劑市場(chǎng)規模也將突破 20億美元。

       2021年，Amivantamab與Mobocertinib相繼獲批，打破了ex20ins突變患者無(wú)有效藥物的困境，隨后EGFR ex20ins抑制劑的研發(fā)迅速升溫。

       ABSK112在美申報臨床

       2023年7月5日，和譽(yù)醫藥宣布，其自主研發(fā)的新一代EGFR Exon20ins抑制劑ABSK112臨床試驗獲得FDA臨床研究許可，即將開(kāi)展針NSCLC的國際首次人體I期臨床試驗。

       圖片來(lái)源：和譽(yù)醫藥官網(wǎng)

       ABSK112是一款具有良好活性、選擇性和入腦特性的二代EGFR ex20ins口服抑制劑，是領(lǐng)先的下一代EGFR ex20ins抑制劑，具有比野生型EGFR更好的選擇性和強大的腦穿透能力。

       在臨床前研究中，ABSK112展現出較優(yōu)的入腦特性、針對野生型EGFR的良好選擇性、以及廣泛的ex20ins突變覆蓋譜，并在多種EGFR ex20ins突變的小鼠腫瘤模型中表現出較好的體內藥效，具備在臨床上獲得更好安全窗和藥效。

       此次其獲得FDA批準開(kāi)展的是一項首次人體（FIH）、多中心、非隨機、開(kāi)放性、1期試驗。此項研究將首先在NSCLC患者中進(jìn)行ABSK112的劑量遞增研究，旨在評價(jià)研究藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和初步抗腫瘤活性。

       我們知道，EGFR ex20ins突變是臨床驗證的致癌改變，包括發(fā)生在肺癌和各種其他癌癥類(lèi)型中的廣泛突變。雖然幾種EGFR ex20ins抑制劑已經(jīng)達到臨床階段或獲得批準，由于它們對野生型EGFR或其他激酶的選擇性有限，突變覆蓋不理想，缺乏腦穿透能力，在安全性和有效性方面仍有很大的改進(jìn)空間。

       ABSK112比臨床階段競爭對手的突變覆蓋范圍更廣，能夠有效抑制野生型EGFR和多種突變型，有望超越現有的同類(lèi)藥物。

       EGFR ex20ins突變：

       三代EGFR抑制劑的痛點(diǎn)

       EGFR突變是肺腺癌人群最常檢出的可靶向驅動(dòng)基因變異，約占到NSCLC驅動(dòng)基因突變率的28%。隨著(zhù)對腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，臨床研究者對EGFR 突變患者進(jìn)一步細分。

       肺癌患者EGFR突變頻率最高的是19號外顯子缺失突變（Del19）和 21 號外顯子L858R 突變（被稱(chēng)為經(jīng)典突變或常見(jiàn)突變），加起來(lái)占到全部 EGFR 突變的 80%以上；ex20ins亞型的患者占4%-10%左右，發(fā)生率僅次于兩種經(jīng)典突變，約占整體NSCLC人群的2%左右，是EGFR 突變類(lèi)型中不容忽視的一部分。

       EGFR 基因各亞型發(fā)生率，圖片來(lái)源：參考資料3

       我們知道，EGFR抑制劑（EGFR-TKIs）為NSCLC患者帶來(lái)治療曙光，至今仍然在臨床上發(fā)揮重要作用，從最初的第一代EGFR抑制劑，到目前正在臨床試驗的第四代EGFR抑制劑，EGFR-TKI的更新迭代中徹底改變了EGFR突變非小細胞肺癌NSCLC的治療模式，讓無(wú)數患者靠著(zhù)一代代的靶向藥成功“續命”。

       然而，目前已上市的第一代到第三代共9款 EGFR 抑制劑均未獲批ex20ins突變適應癥，大多數藥物仍然針對的是常見(jiàn)突變和前代藥物耐藥位點(diǎn)，即便是目前正在開(kāi)發(fā)的第四代EGFR-TKI也只能針對特定突變（Del19/T790M/C797S or L858R/T790M/C797S）。ex20ins突變成了三代EGFR 抑制劑難以攻克的痛點(diǎn)依舊存在。

       其實(shí)，ex20ins突變不好“對付”，是因為ex20ins突變分布于20 外顯子的 C-螺旋結構域及其末端環(huán)狀區，最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是 C-螺旋結構域末端環(huán)狀區，尤其在外顯子767和774之間。然而，EGFR20 外顯子插入的突變位點(diǎn)，如前端插入（20外顯子的C螺旋上，密碼子D761-M766）和后端插入（20外顯子的 C螺旋后，密碼子A767-C775），對治療的敏感性存在明顯差異。前端插入對已獲批的二代和三代EGFR 抑制劑敏感（如阿法替尼、奧希替尼等），但后端Loop 環(huán)區內插入突變的治療療效較差。

       EGFR抑制劑對ex20ins突變患者的療效遠不及常見(jiàn)突變，對ex20ins突變療效有限，眾多EGFR ex20ins突變的患者仍然難以接受到有效的治療，針對ex20ins突變的EGFR抑制劑的研發(fā)勢在必行。

       兩款新藥打破僵局

       EGFR ex20ins突變在2004年首次被發(fā)現，但受檢測技術(shù)的限制，漏檢率較高，EGFR ex20ins靶向藥的研發(fā)進(jìn)展緩慢。

       直到2021年，兩款EGFR ex20ins靶向藥Amivantamab和Mobocertinib相繼獲得FDA批準上市，用于EGFR ex20ins突變陽(yáng)性的非小細胞肺癌的治療，開(kāi)啟了EGFR ex20ins突變陽(yáng)性非小細胞肺癌靶向精準治療時(shí)代，結束了EGFR ex20ins突變沒(méi)有精準靶向藥物的歷史。

       Amivantamab：全球首 款

       Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗）是強生研發(fā)的具有免疫細胞定向活性的EGFR-MET雙特異性抗體，全球首 個(gè)獲批上市治療EGFR ex20ins的靶向藥物?；罨湍退幍腅GFR和MET的突變和擴增，能有效下調EGFR / c-Met水平并通過(guò)誘導IFN-γ分泌增加而增強免疫介導的抗腫瘤活性，從而抑制腫瘤的增殖。

       Amivantamab獲批主要依據CHRYSALIS（NCT02609776）臨床試驗結果，該研究共納入81例攜帶EGFR ex20ins的晚期NSCLC成人患者，結果顯示經(jīng)盲法獨立中心審查評估的患者ORR（BICR）為40% (95% CI: 29%, 51%)，中位緩解持續時(shí)間（median duration of response, mDOR）為11.1個(gè)月（95% CI: 6.9, NE），DOR在6個(gè)月及以上的患者占比為63%，展示出了優(yōu)異的療效。

       Mobocertinib：國內首 款

       Mobocertinib（莫博賽替尼）是武田研發(fā)的一種有效的小分子不可逆TKI，為首 款專(zhuān)門(mén)設計用于選擇性靶向EGFR ex20ins的口服靶向藥物，在嘧啶環(huán)上引入了異丙酯基團，可與空置口袋的守門(mén)殘基相互作用，使其對20號外顯子突變的親和力強于奧希替尼，是Amivantamab之后全球獲批上市的第二款EGFR ex20ins靶向新藥。

       莫博賽替尼的獲批基于一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（NCT02716116），研究納入了114例既往接受過(guò)含鉑化療患者（即鉑類(lèi)經(jīng)治人群（platinum-pretreated patient, PPP），包括劑量遞增研究（n=6）、擴展隊列（n=22）以及EXCLAIM延展隊列（n=86））進(jìn)行綜合分析?；颊呓邮苣┵愄婺?60 mg，每日1次的治療（基線(xiàn)35%的患者伴腦轉移，59%的患者既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上系統治療，43%的患者既往接受過(guò)免疫治療）。研究結果顯示，由獨立審查委員會(huì )評估的ORR（IRC）為28%（32/114），mDOR為17.5個(gè)月，mPFS為7.3個(gè)月，中位總生存期（mOS）為24個(gè)月；研究者評估確認的ORR（INV）為35%（40/114），DOR為11.2個(gè)月。

       2023年1月，Mobocertinib獲得NMPA批準上市，成為國內首 款也是目前唯一一款獲批上市的EGFR ex20ins靶向藥。

       國內EGFR ex20ins抑制劑在研情況

       國內EGFR ex20ins賽道，除Mobocertinib外，沒(méi)有國產(chǎn)EGFR ex20ins抑制劑上市，不過(guò)臨床上已有多款藥物開(kāi)發(fā)靶向EGFR-Ex20ins突變適應癥，包括迪哲醫藥、再鼎醫藥、艾力斯等多家企業(yè)入局。

       部分國內正在進(jìn)行的ex20ins適應癥臨床試驗

       數據來(lái)源：根據中信證券研報整理

       其中，進(jìn)展最快的是迪哲醫藥的舒沃替尼（DZD9008）。舒沃替尼是迪哲醫藥自主研發(fā)的全球首 創(chuàng )針對 EGFR/HER2 20 號外顯子插入突變的小分子抑制劑。臨床前數據顯示，DZD9008能夠較強地抑制EGFR 20號外顯子插入突變，而對野生型EGFR抑制作用較弱。DZD9008對野生型EGFR有3~50 倍的選擇性，且優(yōu)于同類(lèi)小分子競品TAK-788、Poziotinib。

       舒沃替尼是肺癌領(lǐng)域首 個(gè)獲中美雙“突破性療法認定”的國創(chuàng )新藥，也是首 個(gè)獲上市受理的針對EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC的中國原研創(chuàng )新藥，舒沃替尼于2023年1月10日的上市申請獲NMPA受理并納入擬優(yōu)先審評，目前正在上市審核階段，有望成為首 款國產(chǎn)EGFR exon20ins抑制劑。

       目前國內進(jìn)入臨床III的EGFR exon20ins抑制劑有兩個(gè)：Amivantamab和YK-029A。

       YK-029A蘇州浦合醫藥1類(lèi)新藥YK-029A目前是進(jìn)入臨床III的EGFR exon20ins抑制劑，是舒沃替尼之后又一個(gè)在EGFR 20ins突變非小細胞肺癌一線(xiàn)治療領(lǐng)域獲得BTD認定的I類(lèi)創(chuàng )新藥物。

       除此之外，艾力斯的伏美替尼（針對exon20ins突變適應癥）、韓美醫藥的Poziotinib、CullinanOncology/再鼎醫藥的CLN-081、必貝特醫藥的BEBT-109等進(jìn)入臨床II期。

       值得注意的是，伏美替尼為艾力斯研發(fā)的一款三代EGFR抑制劑，已先后在國內獲批二線(xiàn)和一線(xiàn)EGFR突變的NSCLC適應癥。伏美替尼對ex20ins亦具有高選擇性，在10例患者的初步試驗中，實(shí)現了ORR=60%，DCR=100%。伏美替尼有望實(shí)現三代EGFR抑制劑治療ex20ins突變的突破。

       此次在美獲批臨床的和譽(yù)醫藥的ABSK112是國內首 款獲到FDA批準臨床的EGFR ex20ins小分子抑制劑，是屬于新一代EGFR ex20ins抑制劑，目前并未在國內開(kāi)展實(shí)驗。

       結 語(yǔ)

       ex20ins突變患者從無(wú)藥可治到有藥可醫，EGFR 20 外顯子插入突變正被攻克，隨著(zhù)研發(fā)的深入，EGFR ex20ins靶點(diǎn)得到更廣泛的關(guān)注，如今，首 款國產(chǎn)EGFR exon20ins抑制劑呼之欲出，EGFR ex20ins靶點(diǎn)在加速崛起。

       參考資料：

       1.《和譽(yù)醫藥新一代EGFR Exon20ins抑制劑在美國獲批臨床》醫藥觀(guān)瀾，2023年7月5日

       2.《從難治到突破，EGFR 20 外顯子插入突變正被攻克》中信證券，2022年12月27日

       3.Maria E. Arcila, Khedoudja Nafa, Jamie E. Chaft, et al. EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Lung Adenocarcinomas: Prevalence, Molecular Heterogeneity, and Clinicopathologic Characteristics. Mol Cancer Ther. 2012(2): 220–229