近日，阿斯利康發(fā)布公告稱(chēng)，其與第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的優(yōu)赫得®（英文商品名：Enhertu® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲得中國國家藥品監督管理局正式批準，適用于治療既往在轉移性疾病階段接受過(guò)至少一種系統治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內復發(fā)的，不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者，獲批規格為5.4 mg/kg。

       其實(shí)，優(yōu)赫得®還有一個(gè)響當當的名字-DS-8201，可謂是近年來(lái)爆火的一款新型抗體偶聯(lián)（ADC）藥物，具有獨特的強效載藥DXd（德魯替康），是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的ADC，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺中的項目，被稱(chēng)為乳腺癌“神藥”。2022年4月12日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心將優(yōu)赫得®納入突破性治療品種名單，并于 2022年4月24日將優(yōu)赫得®新藥上市申請納入優(yōu)先審評。

       DS-8201的獲批，成為國內首 個(gè)有助于HER2低表達轉移性乳腺癌患者延緩疾病進(jìn)展和延長(cháng)生存期的創(chuàng )新靶向療法，有望重塑HER2乳腺癌分型和治療。

       突破性生存獲益

       推動(dòng)DS-8201成功獲批

       此次DS-8201的獲批是基于DESTINY-Breast04的III期臨床研究結果。DESTINY-Breast04 是一項全球性、隨機、開(kāi)放標簽、注冊 III 期試驗，評估優(yōu)赫得®（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇），對已接受過(guò)一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉移性HR 陽(yáng)性或HR 陰性HER2低表達乳腺癌患者的療效和安全性。

       DESTINY-Breast04研究結果顯示，與化療相比，優(yōu)赫得®治療組將激素受體（HR）陽(yáng)性及HR陰性的HER2低表達乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險均降低了50%（危險比[HR]=0.50；95%置信區間[CI]:0.40-0.63；p<0.0001）。

       通過(guò)盲態(tài)獨立中心審查（BICR）評估，優(yōu)赫得®治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.9個(gè)月（95%CI:9.0-11.3），而化療組僅為5.1個(gè)月（95%CI:4.2-6.8），死亡風(fēng)險降低36%（HR=0.64；95%CI:0.49-0.84；p=0.001），接受優(yōu)赫得®治療的患者的中位總生存期（OS）為23.4個(gè)月（95%CI:20.0-24.8），而化療組為16.8個(gè)月。

       此次DS-8201帶來(lái)的突破性生存獲益，再一次在乳腺癌治療領(lǐng)域掀起了一陣風(fēng)浪，也為HER2低表達乳腺癌患者帶來(lái)了福音。

       DS-8201 VS T-DM1

       DS-8201有何過(guò)人之處

       世衛組織國際癌癥研究機構最新發(fā)布的數據顯示，乳腺癌已經(jīng)取代肺癌成為全球第一大癌癥。

       在我國，每年新發(fā)乳腺癌41.6萬(wàn)，死亡11.7萬(wàn)人，其發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首，呈逐年上升且有年輕化趨勢。2020年，中國乳腺癌死亡人數接近12萬(wàn)，約占全球乳腺癌死亡人數的18%。在全球范圍內，2020年有超過(guò)200萬(wàn)的乳腺癌患者，近68.5萬(wàn)例死亡。

       由于臨床中HER2低表達患者占了所有乳腺癌患者的一半以上，在HR+/HER2-患者中約占2/3, TNBC患者中約占1/3，以HER2低表達作為研發(fā)方向似乎提供了潛在的治療可能。

       此前，T-DM1是乳腺癌的推薦療法之一。T-DMI是治療HRE2 陽(yáng)性乳腺癌的一種靶向藥物。在赫賽汀的基礎上，加載小分子細胞毒素DM1，一種微管抑制劑化療藥，就形成了T-DM1復合物，在殺滅癌細胞方面達到精準的超能量打擊。

       但T-DMI連接子穩定性欠佳，在血液中易脫落，從而造成血液毒 性，且易產(chǎn)生交叉耐藥性，成為其治療作用受限的一大重要原因。

       相較于T-DM1，DS-8201更注重差異化產(chǎn)品設計，連接子升級和偶聯(lián)方式迭代加持，由抗體+化療藥物通過(guò)特殊的方式聯(lián)結在一起，形成1+1>2的效果。DS-8201選擇了強效的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑Dxd，全新的作用機制，避免微管類(lèi)耐藥。藥物抗體比（DAR）達到了8，對腫瘤細胞造成巨大殺傷。

       總的亮點(diǎn)在于，抗體的免疫原性大幅降低，且功能化增多；連接子的穩定性提高，特異性更好；載藥量更高，載藥的細胞毒效力顯著(zhù)增強，且具有強效的旁觀(guān)者效應，無(wú)論HER2表達水平如何（IHC 1+ 和 IHC 2+/ISH-），DS-8201在HR陽(yáng)性或HR陰性、HER2低表達轉移性乳腺癌患者的總體試驗人群中均能展示出一致的療效，理論上就歸于其旁觀(guān)者效應。

       自DS-8201獲批上市后，一路高歌猛進(jìn)，不僅在傳統適應癥上對T-DM1形成碾壓優(yōu)勢，更是開(kāi)辟了乳腺癌HER2低表達這一亞型的適應癥。

       在美國NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽(yáng)性乳腺癌二線(xiàn)療法的首選方案！此外，目前ASCO指南也將DS-8201作為HER2 低表達晚期乳腺癌患者的優(yōu)選治療推薦，同時(shí)2023 ESMO指南進(jìn)一步明確了德曲妥珠單抗的臨床應用場(chǎng)景。

       全球多項適應癥獲批

       全面研發(fā)計劃全球進(jìn)行中

       此項批準前，國家藥品監督管理局已于2023年2月批準了優(yōu)赫得®適用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。

       繼HER2陽(yáng)性適應癥后，此次優(yōu)赫得®獲批HER2低表達適應癥，標志著(zhù)HER2低表達患者首次有機會(huì )接受到抗HER2的精準治療，將為HER2低表達轉移性乳腺癌患者帶來(lái)新的治療選擇。優(yōu)赫得®將有可能成為中國HER2陽(yáng)性及低表達轉移性乳腺癌患者的一個(gè)全新標準治療方案。

       而截至目前，德曲妥珠單抗在超過(guò)40個(gè)國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過(guò)一種系統治療，或在輔助化療期間或完成后六個(gè)月內出現疾病復發(fā)。

       表一：DS-8201獲批適應癥分析

       數據來(lái)源：藥智數據

       據藥智數據統計，目前DS-8201已獲批適應癥有11種，包括乳腺癌、胃癌、食管癌等癌種，而在研適應癥有33種，涵蓋肺癌、宮頸癌、膽道癌、實(shí)體瘤、實(shí)體瘤、腺癌等多種大癌種。

       此外，據阿斯利康公告顯示，評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌等）中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進(jìn)行中。

       德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細胞肺癌和胃癌的上市申請目前正在不同國家和地區處于審評中。

       結 語(yǔ)

       希望的曙光開(kāi)始照進(jìn)乳腺癌這片治療“盲區”，DS-8201揭開(kāi)了HER2低表達乳腺癌抗HER2治療的序幕。但DS-8201并不是乳腺癌治療藥物分子設計以及未來(lái)臨床領(lǐng)域用藥的終點(diǎn)，未來(lái)還會(huì )有更多在靶點(diǎn)、抗體、毒素等方面產(chǎn)生重大突破的好藥新藥，一定會(huì )有更多超越DS-8201的新藥好藥。

       參考資料：

       1.阿斯利康、第一三共官微

       2. Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts)with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breastcancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04. 2023 ASCO Abstract1020.

       3. 2022.V4版NCCN乳腺癌指南

       4. G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari,, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.