生物仿制藥的非專(zhuān)有名（nonproprietary name）中，除了標識活性成分的非專(zhuān)有名之后，還存在著(zhù)四個(gè)看上去毫無(wú)瓜葛的后綴字母。例如超級重磅炸 彈修美樂(lè )（Humira®）的第一款上市生物仿制藥Amjevita®，他的非專(zhuān)有名就是Adalimumab-atto。前面是Adalimumab阿達木單抗，那么atto的后綴又是什么作用呢？

       圖片來(lái)源：Amjevitapro.com

       簡(jiǎn)短來(lái)說(shuō)，atto這個(gè)后綴區分了生物仿制藥產(chǎn)品（即AmjevitaTM）和參考生物制劑（亦稱(chēng)參考產(chǎn)品，原研生物產(chǎn)品等，即Humira®）。Atto后綴提醒醫師和使用者，此阿達木單抗非彼阿達木單抗，盡管從分子角度看是一樣的，但是兩款產(chǎn)品并不相同，不能像小分子原研藥和仿制藥之間那樣劃等號。

       生物仿制藥的命名規則，在過(guò)去的幾年間發(fā)生了一些演變。在了解生物仿制藥命名之前，有一個(gè)原則需要搞清楚，即生物仿制藥不一定可以與參考產(chǎn)品（品牌生物制劑）互換。盡管兩者之間不具備臨床意義上的差異，但與小分子仿制藥與原研藥之間的關(guān)系不同，生物仿制藥與品牌生物產(chǎn)品之間的關(guān)系并不一定是“可互換”（interchangeable）的。獲取“可互換性”（interchangeability）的生物仿制藥，只是這個(gè)團體中間的一小部分。

       生物仿制藥因為源自活細胞，因此盡管在分子結構上與參考產(chǎn)品相同，并且在臨床效果上沒(méi)有差異，但仍然可以存在諸如免疫原性等輔助作用上的差異。與小分子仿制藥不同，生物仿制藥在制造和穩定性方面與參考產(chǎn)品存在差異，就連不同的生物仿制藥之間也存在不同?？紤]到這些可能導致藥物存在差異的因素，即便在活性物質(zhì)名稱(chēng)的選擇上，也需要將它們特別標注，避免藥物選擇上的錯誤，同時(shí)保證在跟蹤記錄藥物不良反應的pharmacovigilance（藥物警戒）中區分彼此。因此對于生物仿制藥的命名，FDA規定了“核心名稱(chēng)（core name，指活性成分的分子名稱(chēng)）”加“四位字母后綴”的方式。注意，藥物警戒是FDA強調的重點(diǎn)。

       FDA批準的第一個(gè)生物仿制藥是艾滋病藥物非格司亭（Filgrastim）產(chǎn)品 Zarxio®，該產(chǎn)品于 2015 年 3 月授權給Sandoz。當該產(chǎn)品獲得批準時(shí)，它的命名采用了在非專(zhuān)有核心名稱(chēng)“非格司亭”后面綴上“sndz”這樣的“占位符”，即Filgrastim-sndz。Sndz的詞源非常明顯，對應的就是Sandoz。當時(shí)對于生物仿制藥的命名規定仍然在探討之中。盡管針對Zarxio®的后綴名還有其它提議，但“-sndz”與《公共衛生服務(wù)法》第 351 節中的任何內容都不沖突， 符合美國 (USAN，United States Adopted Name) 指導原則的法案。其整個(gè)衍生名稱(chēng)Filgrastim-sndz在本質(zhì)上仍然被認為是非專(zhuān)有的。

       圖片來(lái)源：Zarxio.com

       但生物仿制藥命名規則到了2016年就發(fā)生了變化。引發(fā)規則變化的生物仿制藥是消炎藥Remicade®（infliximab）的生物仿制藥Inflectra，后者是原研生物產(chǎn)品Remicade® 的第一個(gè)生物仿制藥，制藥商為其指定了infliximab-dyyb的名稱(chēng)，其后綴dyyb看不出有任何指代意義。

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       情況的變化來(lái)自于FDA在之前的2015年8月份發(fā)布的《生物制品的非專(zhuān)有命名》（Nonproprietary Naming of Biological Products）指南草案。

       指南詳細規定

       該指南指出，生物仿制藥后綴應該符合以下條件：

       • 有4個(gè)小寫(xiě)字母

       • 獨一無(wú)二

       • 沒(méi)有實(shí)際意義

       后綴選擇應該避免以下情況：

       • 后綴產(chǎn)生了宣傳暗示，例如在安全性或有效性方面做出虛假陳述（這與藥物商品名的原則一致）

       • 包括臨床實(shí)踐中常用的縮寫(xiě)，這可能導致后綴名被誤解為處方或醫囑中的東西

       • 包含由 USAN（United States Adopted Name）理事會(huì )指定的任何原料藥名稱(chēng)或核心名稱(chēng)

       • 與當前上市產(chǎn)品的名稱(chēng)相似

       • 和其它產(chǎn)品的后綴名稱(chēng)相似

       FDA與2017年1月將此指南草案最終定稿，并在后綴命名中增加了幾條要求：

       • 后綴應該是 4 個(gè)小寫(xiě)字母，其中至少 3 個(gè)不同

       • 非專(zhuān)有

       • 用連字符與其核心名稱(chēng)連接

       • 沒(méi)有限制其使用的法律障礙

       后綴不應：

       • 除了將后綴附加到核心名稱(chēng)的連字符外，還包括數字和其他符號

       • 類(lèi)似于當前銷(xiāo)售產(chǎn)品的名稱(chēng)

       • 暗示許可證持有人的名稱(chēng)（例如Filgrastim-sndz中的sndz明顯暗示了Sandoz）

       作者有話(huà)說(shuō)

       這些附加要求的目的是防止后綴造成不必要的混淆，從而導致用藥錯誤。這看上去是小事，但后綴與另一種藥物名稱(chēng)造成的混淆所導致的用藥錯誤，無(wú)論是給藥途徑還是給藥間隔，抑或更大的錯誤，所造成的后果有可能是無(wú)法彌補的。這些要求還可以防止像“-sndz”這樣的后綴用于產(chǎn)品命名。同樣，只有2個(gè)不同字母的后綴，例如2016 年 8 月獲批的依那西普（Etanercept）的生物仿制藥Erelzi （etanercept-szzs）的后綴“-szzs”，也將扔入歷史的故紙堆中。

       新指南出臺后的最初階段，決策者決定將這些規則也應用于已經(jīng)上市的生物仿制藥，即Filgrastim-sndz這樣已經(jīng)正式使用的名稱(chēng)屬于“私搭亂蓋”，必須進(jìn)行更改。但這個(gè)決定毫無(wú)爭議地引發(fā)了爭議。2019年3月，該“追溯”性要求被廢止，已上市的不符合現行規定的生物仿制藥名稱(chēng)得以保留。理由是，如同其它的任何更名一樣，藥品的更名可能會(huì )引發(fā)混亂，包括產(chǎn)品錯誤陳述和醫療保健系統的成本增加等，這與命名規則“正本清源”的目的背道而馳。因此FDA順應民意地表示，對于已經(jīng)產(chǎn)生的上市生物仿制藥的命名“既往不咎”，但指南出臺之后，所有的生物仿制藥命名都必須遵守這些規則。不僅如此，FDA還要求Originator Biological Product（原研生物制品）也要遵守這些規則。例如2021年6月獲批的治療阿爾茨海默病的AduhelmTM (Aducanumab-avwa)、2023年3月批準的針對極其罕見(jiàn)的高膽固醇的幼兒患者的EvkeezaTM (Evinacumab-dgnb)、2020年批準的針對成人偏頭痛的預防性治療的VYEPTI®（eptinezumab-jjmr）等，這些原研生物制品的核心名稱(chēng)（core name）后都附帶了連接符和四位后綴小寫(xiě)字母。

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       歐洲對于生物仿制藥的命名采取了不同的策略。歐洲藥品管理局 (EMA) 于 2019 年 10 月發(fā)布了一份文件，概述了生物仿制藥在歐盟的作用和監管。在這份文件中，EMA 表示，出于藥物警戒目的，將通過(guò)商品名（trade name）和特定批號（batch number）跟蹤產(chǎn)品。具體來(lái)說(shuō)，“藥物必須通過(guò)商品名和批號來(lái)區分，這對于市場(chǎng)上存在多種同名（國際非專(zhuān)利名稱(chēng)，INN name）藥物的情況下尤為重要。這確保了根據歐盟對藥物不良反應報告的要求，如果出現任何產(chǎn)品特定的安全性（或免疫原性）問(wèn)題，可以正確識別藥物。”

       例如上文提及的Humira®生物仿制藥AmjevitaTM, 其非專(zhuān)有名為Adalimumab-atto，但這是它在美國的叫法。AmjevitaTM早在2018年就在歐洲上市的的親哥，不僅沒(méi)有atto的后綴，就連商品名也有所不同，叫做Amgevita®。它也反映了FDA和EMA這兩大監管機構，對于生物仿制藥命名的不同規定。

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       附表：2021-2023年5月FDA或FDA批準的生物仿制藥

       參考資料：

       1.Biosimilar Product Information. FDA.gov. 25. 05. 2023. Retrieved on 05.06. 2023.

       2.Globus, N. J. Alphabet Soup: The Story Behind Biosimilar Nonproprietary Name Suffixes. AJMC. 08. 08. 2020.