近日，Argenx公布了Vyvgart Hytrulo (efgartigimod alfa and hyaluronidase-qvfc)用于治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）成人患者的ADHERE研究的初步結果。結果顯示該研究達到了主要終點(diǎn)(p=0.000039)與安慰劑相比Vyvgart Hytrulo可顯著(zhù)降低CIDP復發(fā)風(fēng)險,ADHERE研究詳細的數據將會(huì )在即將召開(kāi)的醫學(xué)會(huì )議上公布。

       受利好消息影響，本周Argenx股價(jià)暴漲超過(guò)40%，截止19日收盤(pán)，市值294億美元。要知道2022年Argenx的營(yíng)收只有約4.5億美元，還虧損了7億美元，那么Argenx究竟是家什么公司，有著(zhù)怎樣的魔力支撐著(zhù)接近300億元的市值？

       一款產(chǎn)品撐起300億美元的市值

       Argenx是一家生物科技公司，創(chuàng )立于2008年，總部位于荷蘭Breda，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)治療自免疾病和癌癥的抗體療法，擁有SIMPLE Antibody平臺、NHance、ABEDEG和POTELLIGENT三項與抗體Fc區改造相關(guān)的專(zhuān)利技術(shù)，是技術(shù)平臺類(lèi)型公司。

       Argenx的名字來(lái)自古希臘神話(huà)中的Argonauts英雄，這是有記錄以來(lái)最早認識到團隊力量的故事之一。Argenx希望可以通過(guò)協(xié)作的力量來(lái)更好解決免疫學(xué)治療領(lǐng)域的挑戰。該公司2017年在納斯達克上市，當時(shí)的發(fā)行價(jià)只有17美元，近6年股價(jià)上漲近30倍。其第一款產(chǎn)品在2021年獲批，在此之前Argenx依靠自主開(kāi)發(fā)的平臺與MNC合作、授權，成為公司融資以外的主要收入來(lái)源，這與再生元、吉利德等biopharma剛上市時(shí)的情況十分類(lèi)似，其公司的發(fā)展史也是VYVGART的研發(fā)史，VYVGART研發(fā)的每一次突破都帶動(dòng)公司股價(jià)上漲。

       截至目前，Argenx僅一款產(chǎn)品上市，包括兩種劑型：VYVGART（靜脈注射）和VYVGART Hytrulo（皮下注射）。

       VYVGART

       2021年12月17日，FDA批準Argenx公司研發(fā)的first-in-class療法VYVGART上市，這是FDA批準的第一個(gè)用于治療乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽(yáng)性的全身型重癥肌無(wú)力（gMG）成人患者的Fc受體（FcRn）拮抗劑。

       VYVGART是免疫球蛋白G（IgG）抗體的片段，靶向FcRn，旨在與新生兒FcRn結合，阻止FcRn將IgG再循環(huán)回血液中，這樣可以使IgG抗體更快耗竭，從而減輕疾病癥狀。

       圖1 gMG前后的神經(jīng)肌肉通訊

       來(lái)源：Argenx官網(wǎng)

       根據臨床試驗結果顯示，經(jīng)VYVGART治療的65人中44人（68%）日?；顒?dòng)能力顯著(zhù)提高，安慰劑組僅有30%（19/64人）；在減少肌肉無(wú)力表現上也好于安慰劑組，VYVGART組為63%（14/65）,安慰劑組為14%（9/64）。在安全性方面至少5%接受VYVGART治療的患者出現呼吸道感染、頭痛、尿路感染、刺痛感、肌肉疼痛，與安慰劑相比出現的頻率更高。

       VYVGART Hytrulo

       今年6月20日，FDA批準了VYVGART Hytrulo用于治療gMG，這是FDA批準的首 款gMG皮下制劑。

       VYVGART Hytrulo是一種皮下產(chǎn)品組合，由efgartigimod alfa和重組人透明質(zhì)酸酶PH20(rHuPH20)組成，rHuPH20是Halozyme的ENHANZE?藥物遞送技術(shù)，可促進(jìn)生物制劑的皮下遞送。VYVGART Hytrulo雖然也需要每周注射一次，持續四周，不同于靜脈注射每次需要1小時(shí)，皮下注射僅需要30-90s，大大節約了患者用藥時(shí)間。

       VYVGART Hytrulo的獲批是基于全球3期A(yíng)DAPT-SC研究的陽(yáng)性結果，結果顯示在成年gMG患者中，與靜脈輸注相比，皮下注射劑型在第29天時(shí)總IgG的降低具有非劣效性。在第29天，與基線(xiàn)水平相比，皮下注射劑型平均總IgG減少66.4%，而靜脈輸注劑型為62.2%。在安全性方面與靜脈輸注研究一致。

       2021年再鼎醫藥和Argenx達成合作，再鼎醫藥將負責推進(jìn)efgartigimod在大中華區（包括中國內地、中國香港、中國臺灣和中國澳門(mén)地區）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化工作。今年7月10再鼎醫藥宣布艾加莫德α注射液（皮下注射）經(jīng)NMPA獲批上市用于治療gMG。另外艾加莫德gMG適應癥已經(jīng)在日本、歐洲等地區上市。

       圖2 艾加莫德gMG適應癥全球獲批情況

       來(lái)源：Argenx官網(wǎng)

       差異化的臨床開(kāi)發(fā)更顯智慧

       我們再回到文章開(kāi)始的新聞，此次Argenx股價(jià)大漲的催化劑是VYVGART Hytrulo用于治療CIPD患者的ADHERE研究陽(yáng)性數據。結果顯示ADHERE研究達到主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，VYVGART Hytrulo可降低復發(fā)風(fēng)險61% (HR: 0.39 95% CI: 0.25; 0.61)；在開(kāi)放標簽A階段，67%的患者確認出現臨床改善（ECI）；安全性與先前研究一致；91%(226/249)的符合條件患者繼續參加ADHERE-Plus開(kāi)放標簽擴展研究。

       Efgartigimod的臨床研究不僅限于gMG和CIPD。

       根據Argenx官網(wǎng)顯示Efgartigimod共計有15項研究13項適應癥進(jìn)行著(zhù)臨床研究，這13項適應癥分別是gMG、原發(fā)性免疫性血小板減少癥 (ITP)、尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡（PV和PF）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(CIDP)、大皰性類(lèi)天皰瘡(BP)、特發(fā)性炎癥性肌病、新冠肺炎后體位性心動(dòng)過(guò)速綜合征(PC-POTS)、原發(fā)性干燥綜合征(pSS)、膜性腎病(MN)、狼瘡性腎炎(LN)、甲狀腺眼病(TED)、抗體介導的排斥反應(AMR)、ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)。

       Efgartigimod適應癥的數量堪比K藥（帕博利珠單抗）,這些適應癥多為罕見(jiàn)病，可以看出Argenx發(fā)展策略?xún)?yōu)先選擇相對藍海、未被滿(mǎn)足，患者相對較少的罕見(jiàn)病且疾病機制清晰的方向。

       另外FDA對孤兒藥的研發(fā)十分鼓勵，藥物獲得FDA孤兒藥認定后有很多益處：（1）藥物獲批上市后享有7年市場(chǎng)獨占權（2）免除NDA/BLA申請費用（3）臨床研究費用享受25%稅收減免（4）可能免除或者減少臨床數據的申報要求。這樣的開(kāi)發(fā)策略一方面可以避免與大藥企正面競爭，減少公司研發(fā)壓力不用急于搶時(shí)間和研發(fā)費用，還可以贏(yíng)得監管支持，提高了研發(fā)成功的概率。

       自研管線(xiàn)中Efgartigimod之外，Argenx還在免疫驗證領(lǐng)域還在開(kāi)發(fā)兩款FIC差異化品種，ARGX-117（多灶性運動(dòng)神經(jīng)病 (MMN)、移植物功能延遲恢復、皮肌炎 (DM)）和ARGX-119（神經(jīng)肌肉相關(guān)），另外還有一款候選藥物ARGX-118處于臨床前。

       圖3 Argenx在研管線(xiàn)情況

       來(lái)源：Argenx官網(wǎng)

       除了自研管線(xiàn)，還有3款項目已經(jīng)授權給其他公司進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，分別是靶向IL22的ARGX-112（LEO Pharma正在評估用于特應性皮炎）、靶向MET的ARGX-114（具有使纖維化、炎癥、自身免疫和退行性疾病患者受損組織再生的潛力）以及靶向GARP的ARGX-115((AbbVie正在研究其用于治療癌癥的效果)。

       重磅炸 彈醞釀中

       Argenx有望成為下一個(gè)biopharma

       gMG作為一種罕見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病，IgG自身抗體會(huì )破壞神經(jīng)和肌肉之間的通訊，導致肌肉無(wú)力，甚至可能危及生命。大約85%的MG患者會(huì )在24個(gè)月內發(fā)展為gMG。全球至少有70萬(wàn)gMG患者，已確診具有AChR抗體的患者約占gMG總人群的85%，gMG治療領(lǐng)域存在巨大的未滿(mǎn)足需求。

       VYVGART 2022年的銷(xiāo)售額超4億美元，今年一季度的銷(xiāo)售額已經(jīng)達到2.18億美元，環(huán)比增長(cháng)26%，gMG領(lǐng)域競爭對手少隨著(zhù)皮下注射以及在全球范圍獲批可以預見(jiàn)VYVGART放量速度將非?？?，2023年銷(xiāo)售額翻倍不難。后續適應癥如果陸續獲批，efgartigimod市場(chǎng)潛力巨大，Evaluate Vantage預測，2026年efgartigimod的全球銷(xiāo)售額將達到25億美元。

       總之，如果對安進(jìn)、吉利德、渤健還有再生元四家頭部Biopharma的發(fā)展史進(jìn)行回望，我們不難發(fā)現從biotech公司成立到第一款產(chǎn)品上市一般需要10年左右，有的更長(cháng)，再生元在公司成立20年之后才迎來(lái)首 款上市產(chǎn)品列洛西普。Argenx 近300億美元的市值說(shuō)明市場(chǎng)看好Argenx公司的發(fā)展潛力，Argenx也正一步一個(gè)腳印地向這些由biotech向Biopharma成功轉型的前輩靠近。

       參考資料

       1. Argenx和再鼎醫藥官網(wǎng)以及網(wǎng)上其他公開(kāi)資料。

       2. 德邦證券（Argenx：在免疫藍海市場(chǎng)孕育下一代大單品）。