令人聞風(fēng)喪膽的放射 性核素，在藥企手中有可能是印鈔機。
大藥廠(chǎng)諾華手中的抗腫瘤藥物Pluvicto，就是這樣一款核藥產(chǎn)品。
2022年3月，Pluvicto獲得FDA批準，用于PSMA陽(yáng)性轉移性去勢抵抗性前列腺癌三線(xiàn)治療，成為了全球首 款靶向PSMA的放射 性配體療法。
今年一季度，在供應極度緊張的情況下，Pluvicto銷(xiāo)售額仍然達到了2.11億美元，同比增長(cháng)18%，超出華爾街11%的預期。
二季度，Pluvicto繼續放量，銷(xiāo)售額為2.4億美元。這也使得，上半年P(guān)luvicto銷(xiāo)售總額達到4.5億美元。不出意外，Pluvicto今年的銷(xiāo)售額將超過(guò)10億美金，由此躋身重磅炸 彈行列。
隨著(zhù)諾華Pluvicto的成功，加上國家政策的支持，相信國內也將有更多玩家加入核藥的研發(fā)。所有入局者在憧憬廣闊前景的同時(shí)，還要面臨一個(gè)靈魂拷問(wèn)：
Pluvicto為什么會(huì )成功？這種成功又是否可以復制呢？
一個(gè)成功的組合
核素即放射 性同位素，也就是可以產(chǎn)生α、β或γ放射線(xiàn)的金屬或非金屬元素。這些核素可以發(fā)生衰變產(chǎn)生放射 性射線(xiàn)，破壞細胞的染色體，使細胞停止生長(cháng)，從而消滅增殖的癌細胞。
當然，核素要想在體內發(fā)揮作用并不容易。Pluvicto的成功，與其成功的組合密切相關(guān)。
Pluvicto由將靶向化合物（配體）與治療性放射 性同位素（放射 性粒子）相結合組成，結構類(lèi)似于A(yíng)DC藥物。
具體來(lái)說(shuō)，Pluvicto的配體為PSMA（前列腺特異性膜抗原）靶點(diǎn)。
PSMA在超過(guò)80%的前列腺癌患者中高度表達，這使得Pluvicto具有較高的選擇性，能夠大力打擊前列腺癌細胞的同時(shí)，對周?chē)】导毎膿p害較小。
Pluvicto組合中的放射 性粒子核素Lu-177，也是天賦異稟。
一方面，核素Lu-177具有能量高、射程短的優(yōu)點(diǎn)，在有效殺傷病變組織的同時(shí)，不會(huì )對非目標器官或者是接觸患者的人造成傷害；
另一方面，Lu-177還具有良好的化學(xué)特性，穩定性較好、不易揮發(fā)等優(yōu)點(diǎn)，讓其擁有較好的成藥性。
這也使得，Pluvicto最終不負眾望。在Ⅲ期臨床試驗中，針對mCRPC（去勢抵抗性前列腺癌）患者，使用Pluvicto+標準療法的中位總生存期為15.3個(gè)月，使用標準療法的對照組為11.3個(gè)月，中位總生存期延長(cháng)4個(gè)月；客觀(guān)緩解率方面Pluvicto+標準療法為30%，對照組為2%。
得益于此，Pluvicto上市后開(kāi)始放量，逐步邁向重磅炸 彈行列。
一個(gè)合適的生存空間
當然，Pluvicto的成功，更在于選擇了一個(gè)合適的生存空間。
其選擇的前列腺癌，是美國男性最大的癌種之一。2023年，美國大約新發(fā)病人數達28.83萬(wàn)人。
注意，這只是新增患者。如果計算存量患者規模，美國這一群體達到334萬(wàn)人。
因此，雖然Pluvicto針對的mCRPC，是前列腺癌疾病發(fā)展的終末階段。前列腺癌的生長(cháng)和進(jìn)展都依賴(lài)雄激素，所以目前前列腺癌的治療，主要是通過(guò)雄激素剝奪療法，阻斷體內雄激素（睪 酮）的供應。
然而，對一部分患者來(lái)說(shuō)，即便經(jīng)過(guò)雄激素剝奪療法治療后，患者體內睪 酮水平已經(jīng)很低，但腫瘤卻仍在不斷進(jìn)展，成為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），癌細胞擴散至前列腺以外。
即便是末線(xiàn)，mCRPC依然擁有較大的患者群體規模。有數據統計，在所有前列腺癌患者中該群體占比大約為8%，對應超20萬(wàn)患者。
而Pluvicto針對的mCRPC適應癥，又有著(zhù)急切的臨床需求。由于治療選擇有限，mCRPC患者生存率不高，5年生存率在30%左右。
也正因此，Pluvicto雖然臨床獲益情況相對有限，但它的出現，依然為這些患者帶來(lái)延長(cháng)生命周期的可能，獲得了市場(chǎng)的認可。
今年沖擊10億美金銷(xiāo)售額，根據諾華預計，順利解決產(chǎn)能問(wèn)題后，2024年以后每年至少供應25萬(wàn)劑Pluvicto，銷(xiāo)售峰值將達到20億美元。
諾華之所以對Pluvicto樂(lè )觀(guān)，還有更重要的一點(diǎn)原因是，其在mCRPC適應癥領(lǐng)域被顛覆的難度較大。
mCRPC領(lǐng)域之所以治療手段有限，核心在于研發(fā)不易。由于具有較低的腫瘤突變負荷+冷腫瘤屬性等諸多原因導致，免疫療法針對mCRPC就有心無(wú)力。哪怕是PD-1抑制劑中的王 者K藥，面對前列腺癌也是四戰四敗。
基于良好的競爭格局，諾華對Pluvicto充滿(mǎn)信心。
產(chǎn)能、產(chǎn)能、產(chǎn)能
當然，要想兌現樂(lè )觀(guān)預期，Pluvicto需要首先解決產(chǎn)能問(wèn)題。
Pluvicto上市后，最大的問(wèn)題就是產(chǎn)能短缺，長(cháng)時(shí)間處于供不應求，諾華甚至暫停了新患者啟動(dòng)工作。
這與核藥的特點(diǎn)有關(guān)。與普通的藥物可以長(cháng)時(shí)間保存不同，核素半衰期非常短。
所謂核素半衰期，是指放射 性核素“威力”減少一半所需要的時(shí)間。這意味著(zhù)，核素半衰期越短，藥物越容易失去療效。
具體有多短呢？有的核素半衰期僅幾十分鐘。就拿現在臨床試驗中常用的放射 性核素來(lái)說(shuō)，Y-90半衰期2.7天、Bi-213半衰期45.6分鐘。Pluvicto選擇的Lu-177半衰期稍長(cháng)，但也僅有6.7天。
這就使得，Pluvicto無(wú)法提前量產(chǎn)和長(cháng)距離運輸。這也對藥企提出了更高的要求，不僅要能夠生產(chǎn)核藥，還要保證能夠及時(shí)配送。
自從2022年3月Pluvicto被FDA批準上市以來(lái)，諾華一直通過(guò)位于意大利的生產(chǎn)基地供應這種放射療法。這也造成了Pluvicto的緊缺。
也正因此，諾華一直在推進(jìn)Pluvicto美國本土化生產(chǎn)的工作。今年4月21日，諾華宣布，FDA已批準諾華位于新澤西州米爾本的工廠(chǎng)生產(chǎn)放射 性配體療法Pluvicto，供美國商業(yè)使用。
產(chǎn)能問(wèn)題逐步得到解決，諾華關(guān)于Pluvicto20億美元的銷(xiāo)售預期也由此而來(lái)。
這也直接說(shuō)明了，核藥放量需要極為強大的產(chǎn)業(yè)化能力作為支撐。
總結
Pluvicto的成功，不是偶然，也必然難以輕易復制?；氐絿鴥葋?lái)說(shuō)，核藥的爆發(fā)還受到更多因素影響。
例如，核素的來(lái)源就難倒了不少英雄漢。
目前來(lái)看，我國的核素還無(wú)法自給自足。有數據顯示，近年來(lái)我國自主生產(chǎn)的I-131、Sr-89僅能滿(mǎn)足國內20%的需求，Lu-177僅能滿(mǎn)足國內5%的需求，其他常用堆照醫用同位素全部依賴(lài)進(jìn)口。
而在我國，藥物進(jìn)入臨床使用時(shí)還需要醫療機構具有相關(guān)資質(zhì)。2019年時(shí)，我國有770個(gè)核醫學(xué)科開(kāi)展核素治療工作，但核素治療病床僅有2544張。這遠無(wú)法滿(mǎn)足患者的需求，即便藥物的產(chǎn)能跟上，患者找不到指定機構用藥也是個(gè)大問(wèn)題。
總的來(lái)說(shuō)，包括恒瑞醫藥、中國同福等在內的國內藥企，要想在核藥領(lǐng)域實(shí)現Pluvicto式成功并不容易。當然，事在人為，隨著(zhù)監管層面的支持力度越來(lái)越大，未來(lái)也會(huì )涌現出越來(lái)越多的重磅選手。
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