TL1A，全稱(chēng)TNF配體相關(guān)分子1A，也稱(chēng)為血管內皮生長(cháng)抑制因子（VEGI）和腫瘤壞死因子超家族成員15（TNFSF15），是人類(lèi)第9號染色體的TNFSF15基因編碼的蛋白質(zhì)。
作為一種2型跨膜蛋白，TL1A與TNF家族的其他成員類(lèi)似，形成由β夾心組成的穩定非共價(jià)同源三聚體結構。TL1A最初以膜結合形式（mTL1A）存在，隨后在金屬蛋白酶切割作用下，以可溶性蛋白（sTL1A）釋放行使功能。
TL1A的作用機制
TL1A主要由內皮細胞表達，如臍靜脈內皮細胞(HUVECs)、單核細胞、巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞（DC）、T 細胞、軟骨細胞和滑膜成纖維細胞，其中HUVECs表達量最高。
TL1A的表達可在TNF-α、IL-1和PMA等促炎細胞因子的刺激下進(jìn)行上調，其中巨噬細胞中過(guò)表達TL1A能促進(jìn)TNF-α和IL-1β的分泌，免疫復合物刺激單核細胞增加對TL1A的分泌，以增強T細胞的免疫反應。TL1A激活并促進(jìn)DC的遷移，加劇炎癥反應。
研究表明，TL1A能夠促進(jìn)腫瘤細胞的凋亡，抑制血管內皮細胞生長(cháng)、刺激淋巴內皮生長(cháng)、T細胞活化及促進(jìn)樹(shù)突狀細胞成熟，在維持血管、淋巴管穩態(tài)和控制炎性反應等方面發(fā)揮重要的作用。此外，TL1A還可通過(guò)抑制血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長(cháng)。
死亡受體3（DR3）是TL1A在血管內皮細胞和淋巴內皮細胞的唯一受體，參與細胞凋亡過(guò)程和免疫反應，刺激細胞因子如IL-25，IL-33的產(chǎn)生。TL1A通過(guò)結合DR3，會(huì )激活TRADD、TRAF2、RIP及c-IAP1等蛋白形成信號復合體進(jìn)而打開(kāi)下游信號通路，對適應性免疫細胞產(chǎn)生多種作用，增加自然殺傷細胞（NK細胞）中干擾素γ（IFN-γ）的產(chǎn)生以及NK細胞對靶細胞的細胞毒 性，影響輔助性T細胞、調節性T細胞、B細胞等不同免疫細胞的活化、增殖、分化。
此外，TL1A和DR3還可共同刺激ILC2產(chǎn)生IL-5和IL-13，參與過(guò)敏性肺部炎癥的發(fā)展過(guò)程。ILC3是調節腸道免疫的關(guān)鍵蛋白，DR3信號通路的激活可導致ILC3功能失活，引起腸道炎癥。
TL1A/DR3信號通路在自身免疫和炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，抑制TL1A有望用于治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病。
全球多款在研，最快進(jìn)入3期臨床
目前全球已研發(fā)出幾款在研TL1A抑制劑，如PRA023、RVT-3101、TEV-48574和AMG 966，其中前幾款均是TL1A靶向單抗，僅AMG 966是一款TNFα/TL1A靶向雙抗。
全球部分在研TL1A抑制劑
資料來(lái)源：藥渡數據庫
RVT-3101
RVT-3101（研發(fā)代號：PF-06480605）是一款TL1A靶向全人源單克隆抗體，通過(guò)抑制TL1A靶向炎癥和纖維化途徑，目前其針對UC的臨床試驗已進(jìn)入3期階段，針對CD的臨床試驗處于2期階段。
2023年6月，Roivant Sciences宣布RVT-3101在治療UC的2b期臨床試驗中獲得積極長(cháng)期結果：接受3期臨床試驗預期劑量治療的患者，在56周時(shí)臨床緩解率達到36%，比14周（29%）時(shí)進(jìn)一步提升。獲得內鏡改善的患者比例在56周時(shí)達到50%，比14周（36%）時(shí)也有大幅度提高。
RVT-3101最初由輝瑞開(kāi)發(fā)。2022年12月，輝瑞宣布與Roivant Sciences成立一家名為Vant的新公司，專(zhuān)門(mén)聚焦于RVT-3101的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。據協(xié)議，Vant擁有RVT-3101在美國和日本的商業(yè)權利，輝瑞擁有Vant 25%的股權，在美國和日本以外地區享有RVT-3101商業(yè)權利，并在公司董事會(huì )中擁有代表權。
近日，據《華爾街日報》報道，Roivant Sciences或將向羅氏出售RVT-3101，交易價(jià)值可能超過(guò)70億美元。
PRA023
PRA023是Prometheus Biosciences開(kāi)發(fā)的一種IgG1人源化單克隆抗體，能有效結合和中和TL1A的活性三聚體形式和非活性單體形式，以實(shí)現更穩定的靶標結合，被開(kāi)發(fā)用于治療潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩?。–D）和系統性硬化癥相關(guān)的間質(zhì)性肺部疾?。⊿Sc-ILD）。
2023年4月，默沙東與Prometheus Biosciences達成最終協(xié)議。據協(xié)議，默沙東將通過(guò)其子公司以每股200美元的價(jià)格現金收購Prometheus Biosciences，對應收購總價(jià)約為108億美元。
2022年12月，Prometheus Biosciences宣布PRAO23治療CD和UC的兩項2期臨床研究ARTEMIS-UC和ARTEMIS-CD取得積極結果。ARTEMIS-UC研究旨在評估PRA023對常規或先進(jìn)治療失敗的中重度活動(dòng)性UC患者的療效和安全性。數據顯示：接受12周治療后，PRA023組臨床緩解率為26.5%（vs安慰劑組的1.5%），內窺鏡檢查改善率為36.8%（vs安慰劑組的6.0%）。而且，與安慰劑組相比，PRA023組臨床響應率提高了近44%（22.4% vs 66.2%）。
APOLLO-CD 是一項為期12周的開(kāi)放標簽2a期研究，旨在評估對常規或生物治療失敗的中重度活動(dòng)性CD患者的安全性和有效性。數據顯示，49.1%的患者實(shí)現緩解（vs 安慰劑組的16%），26.0%的患者實(shí)現內窺鏡反應（vs 安慰劑組的12%），而且在治療第一周就觀(guān)察到顯著(zhù)療效。安全性方面，PRA023 表現出良好的耐受性，無(wú)SAE以及藥物相關(guān)AE。
TEV-48574
TEV-48574是梯瓦開(kāi)發(fā)的一款TL1A靶向靶向單抗，2022年其針對哮喘的臨床試驗錯失主要終點(diǎn)，今年其針對UC和CD的2期臨床試驗已進(jìn)入啟動(dòng)。此外，梯瓦還在開(kāi)發(fā)該藥物的皮下注射劑型。
AMG 966
AMG 966是安進(jìn)開(kāi)發(fā)的一種雙特異性異種免疫球蛋白分子，可結合腫瘤壞死因子α (TNFα) 和TL1A。此前在Frontiersin Immunology期刊發(fā)表的數據顯示：在健康志愿者的首次人體臨床研究中，AMG966治療組中54名受試者中有53名（98.1%）可產(chǎn)生抗藥抗體（ADA）。
TL1A是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，可通過(guò)Th1和Th17等細胞增加其受體DR3的表達，以促進(jìn)炎癥，同時(shí)還可直接激活成纖維細胞，調節纖維化通路。目前，全球藥企已研發(fā)出幾款在研TL1A抑制劑，它們多被開(kāi)發(fā)用于治療炎癥性腸病。研發(fā)進(jìn)度上，RVT-3101進(jìn)展最快，目前已進(jìn)入3期臨床。
據Grand Viewer Research 報告，2018年炎癥性腸病整體市場(chǎng)規模為159億美元，預計2026年將增長(cháng)到224億美元，年復合增長(cháng)率為4.4%。TL1A作為炎癥性腸病藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)，未來(lái)值得期待。
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