雖PD-1賽道看似沉寂許久，已是過(guò)去式，可任何一點(diǎn)風(fēng)吹草動(dòng)卻仍能引無(wú)數人密切關(guān)注！

       7月25日，恒瑞醫藥自主研發(fā)的PD-1抑制劑“卡瑞利珠單抗”聯(lián)合“阿帕替尼（艾坦）”對比索拉非尼用于治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）主論文在線(xiàn)發(fā)表于國際頂級醫學(xué)期刊《柳葉刀》。

       圖片來(lái)源：THE LANCET原文發(fā)表截圖

       據悉，恒瑞CARES-310研究是《柳葉刀》創(chuàng )刊200年來(lái)，首次由中國學(xué)者主導的腫瘤國際際III期臨床研究問(wèn)鼎，其意義不僅是一次“零的突破”，更是具有廣泛的國際、國內學(xué)術(shù)影響的事件。

       同時(shí)，在今年5月，恒瑞醫藥合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA提交“雙艾”治療一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌患者的新藥申請。

       此次“雙艾”榮登《柳葉刀》，能助力“雙艾”叩開(kāi)FDA大門(mén)？國產(chǎn)PD-1出海之旅提速？

       “雙艾”：晚期肝癌一線(xiàn)治療最長(cháng)OS獲益組合

       卡瑞利珠單抗是一種自主研發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體，結構獨特、具有高親和力和高受體占有率，于2019年5月獲批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批8個(gè)適應癥，且均已納入國家醫保藥品目錄，是目前獲批適應癥數量和醫保覆蓋范圍領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品之一。

       阿帕替尼是一款針對血管內皮生長(cháng) 因子受體（V E G F R）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠高度選擇性競爭細胞內V E G F R-2的ATP結合位點(diǎn),阻斷下游信號轉導，強力抑制腫瘤血管的生成，于2014年10月獲批上市，目前有2個(gè)適應癥獲批，分別針對晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌、晚期肝細胞癌。

       阿帕替尼與具有增強T細胞效應功能和細胞毒 性作用的卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用，相輔相成，可顯著(zhù)增強抗腫瘤的作用。通過(guò)臨床I期和II期研究，充分探索了阿帕替尼在不同瘤種與卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用的劑量及其安全性，確定采用“阿帕替尼250mg低劑量聯(lián)合卡瑞利珠單抗標準劑量”用于治療晚期肝細胞癌，可以實(shí)現“1+1>2”的療效。

       眾所周知，OS是晚期肝癌最重要的療效評價(jià)指標和金標準。

       CARES-310研究顯示，“雙艾”對比索拉非尼作為一線(xiàn)治療可以顯著(zhù)延長(cháng)晚期肝細胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。其中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（mOS）為22.1個(gè)月（索拉非尼組為15.2個(gè)月），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低 48.0%，患者死亡風(fēng)險降低38%。

       “雙艾”聯(lián)合治療方案的客觀(guān)緩解率（ORR）為25.4%、疾病控制率（DCR）為78.3%（基于RECIST 1.1標準），且安全性可控，耐受性良好。

       另外，恒瑞雙艾屬于”PDX＋TKI”，更類(lèi)似于默沙東“可樂(lè )”組合（帕博利珠單抗+侖伐替尼），而可樂(lè )的一線(xiàn)HCC III期（Leap-002）研究未達到總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的雙重主要終點(diǎn)，于2022年8月3日宣告失敗。

       雙艾則超越“可樂(lè )“組合，達到了OS和PFS雙主要終點(diǎn)設計要求，而OS為腫瘤臨床試驗的金標準，不存在終點(diǎn)不合適問(wèn)題。

       據悉，肝癌一線(xiàn)新標準羅氏“T＋A”（阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗）于2020年5月底在美國獲批上市，在頭對頭試驗中，“T＋A”組合療法的mOS為19.2個(gè)月，12個(gè)月OS率67.2%，mPFS為6.8個(gè)月，ORR為27.3%，CR為5.5%，DCR為73.6%，3-4級TRAE發(fā)生率為57%。

       恒瑞雙艾與羅氏“T＋A”用于晚期HCC（一種高死亡率的原發(fā)性肝癌）的一線(xiàn)對比數據，恒瑞雙艾組合確實(shí)可圈可點(diǎn)，“雙艾”組合獲得了現已公布數據的晚期肝癌一線(xiàn)治療關(guān)鍵性研究最長(cháng)的中位OS。

       “雙艾”引領(lǐng)恒瑞加入國產(chǎn)PD-1出海大軍

       近年來(lái)，受藥品集采和醫保談判的影響，PD-1價(jià)格整體下降，市場(chǎng)空間急劇縮水。根據公開(kāi)數據，“PD-1四小龍”2022年全年攬收國內PD-1市場(chǎng)份額不足86.01億元，相比于2021年逼近90億元以及2020年約93億的市場(chǎng)份額而言，逐年降低。

       另一方面，由于國內PD-1的研發(fā)并沒(méi)有專(zhuān)利掣肘，許多玩家蜂擁而至，導致PD-1藥物獲批適應癥同質(zhì)化現象嚴重，國產(chǎn)PD-1賽道愈發(fā)擁擠，有些藥企逐漸陷入騎虎難下的局面。出海，成了國產(chǎn)PD-1企業(yè)尋求突破的關(guān)鍵之路。

       以恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗為例，作為國內曾經(jīng)最炙手可熱的PD-1，2020年為恒瑞醫藥創(chuàng )下了48億元的銷(xiāo)售金額。但是，進(jìn)入2021年后，銷(xiāo)售金額不升反降至41.41億元。到了2022年，在全國集采浪潮下，PD-1報價(jià)一再穿破地板價(jià)，似乎銷(xiāo)售業(yè)績(jì)承壓，恒瑞醫藥甚至都沒(méi)有再披露相關(guān)數據。

       如今，恒瑞醫藥成為繼信達生物、君實(shí)生物、百濟神州、康方生物之后，第五家正式向 FDA 提交上市申請的國產(chǎn)PD-1藥企。

       2021年5月，信達生物制藥和禮來(lái)制藥共同宣布，FDA已經(jīng)正式受理由雙方共同合作研發(fā)的創(chuàng )新PD-1抑制劑藥物信迪利單抗(sintilimab)聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)治療的新藥上市申請（(BLA）。

       同樣是2021年5月，康方生物與中國生物制藥有限公司共同宣布，雙方共同開(kāi)發(fā)的PD-1單抗藥物派安普利單抗（Penpulimab）三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌（NPC），已經(jīng)向FDA啟動(dòng)提交BLA。此前，基于派安普利在臨床研究體現出的良好數據，派安普利三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認定和快速審批通道資格。

       2021年9月，百濟神州宣布，FDA已受理其抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗的新藥上市申請（BLA），用于治療既往經(jīng)系統治療后不可切除、復發(fā)性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。

       2021年10月，君實(shí)生物/Coherus宣布，FDA已受理特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療和單藥用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療的兩項適應癥的BLA。

       這些闖關(guān)FDA的PD-1藥物目前都在國內上市，國內審批比FDA更“寬容”，任何新藥無(wú)論在國內如何風(fēng)生水起，到FDA門(mén)前，似乎得把自己放回起點(diǎn)，接受FDA的嚴格審批，因此國產(chǎn)PD-1藥物“出海”征途注定充滿(mǎn)波折。

       2022年3月，FDA拒絕了信達生物信迪利單抗在新診斷非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥上市申請，并對信達合作伙伴禮來(lái)僅使用中國的關(guān)鍵數據，并宣布在批準之前，必須進(jìn)行另一項臨床試驗，證明該藥對美國患者有效，這對其他想要出海的國產(chǎn)藥品提醒了警鐘，如果要走向國際市場(chǎng)，似乎還需要全球多中心的臨床試驗。

       此外，君實(shí)生物的特瑞普利單抗的審評決議一再推遲、百濟神州的替雷利珠單抗因為新冠疫情造成的FDA審評旅行限制而推遲審評決定，都還在焦灼地等待最終回復。

       截止目前，PD-1的FDA大戰一度僵局之中，恒瑞在這個(gè)時(shí)間節點(diǎn)，迎難而上，帶著(zhù)“當家花旦”闖關(guān)FDA，加入國產(chǎn)PD-1出海大軍，“雙艾”療法成了目前恒瑞醫藥管線(xiàn)中最接近出海的藥物。

       我們知道，“雙艾”的CARES-310研究是全球13個(gè)國家/地區的95家中心共同參與，除去中國，法國、德國、美國、意大利、韓國、西班牙等重要歐美市場(chǎng)都有參與中心，大概率不存在信迪利單抗被FDA拒絕的多中心臨床試驗問(wèn)題。另外，當下疫情已經(jīng)褪去，因疫情而推遲審評似乎也不再是阻礙。

       總之，“雙艾”也是恒瑞想要突破目前國產(chǎn)PD-1出海窘境的奮力一搏，恒瑞的加入，或帶來(lái)新一輪的國產(chǎn)PD-1出海破冰之戰。

       出海破冰不易，且行且努力

       美國作為全球藥品監管水平最高且新藥銷(xiāo)售額最高的國家，FDA是藥企們心中能讓新藥打開(kāi)全球市場(chǎng)大門(mén)，實(shí)現創(chuàng )新藥高投入、高回報這一閉環(huán)的“捷徑”。FDA嚴格的門(mén)檻，無(wú)形間將很多創(chuàng )新藥拒之門(mén)外，闖關(guān)FDA并非創(chuàng )新藥全球化的必經(jīng)之路。

       誠如百濟神州的替雷利珠單抗在漫長(cháng)FDA之旅困頓中，采取多方式“出海”，不僅踏足美國，替雷利珠單抗的全球化的腳步跨越了多個(gè)國際市場(chǎng)。

       目前，替雷利珠單抗已經(jīng)在全球8個(gè)國家或地區遞交了新藥上市申請，這些地區包括美國、歐盟、英國、瑞士、澳大利亞、新西蘭、韓國、巴西等；申報適應癥則包括食管鱗癌（ESCC）、非小細胞肺癌（NSCLC）等多個(gè)重要領(lǐng)域。其中澳大利亞和歐洲地區也將在今年內取得相關(guān)監管決定。

       不僅百濟神州，國內其他PD-1 企業(yè)也早已開(kāi)始把目光投向美國之外的地區，例如君實(shí)生物將特瑞普利單抗的北美和加拿大權益授予 Coherus，歐洲則自主提交上市申請；此外，從去年年末到今，通過(guò)3筆交易將海外布局拓展到了中東、南非、北非、東南亞等地區。

       此外，康方生物也在今年的4月宣布，其與正大天晴共同合資的正大天晴康方和Specialised Therapeutics（ST）簽署了一項合作與許可協(xié)議，授予 ST 派安普利單抗在澳大利亞、新西蘭、巴布亞新幾內亞，以及新加坡、馬來(lái)西亞等東南亞11個(gè)國家的獨家銷(xiāo)售權。正大天晴康方仍保留派安普利單抗在全球范圍內的開(kāi)發(fā)權益。

       從整個(gè)創(chuàng )新藥發(fā)展的路徑來(lái)看，包括PD-1在內的創(chuàng )新藥“出海”已是大勢所趨，國產(chǎn)PD-1藥物在為走出國門(mén)，走向世界而努力探索。

       在躁動(dòng)的PD-1江湖，恒瑞的雙艾闖關(guān)FDA，也算是從狂熱到冷靜之后，以平常心態(tài)去參與的一次海外對中國創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)能力的大考。

       “雙艾”登頂《柳葉刀》不僅對于恒瑞甚至對于整個(gè)國產(chǎn)PD-1市場(chǎng)信心的提振也有極大作用。

       但“雙艾”的FDA之旅是否順利，依舊充滿(mǎn)未知數，至于誰(shuí)能成為國產(chǎn)PD-1的FDA破冰者，我們拭目以待。

       參考資料：

       1. 《恒瑞的雙艾療法在美申報：是擺爛還是豪賭？》深藍觀(guān)，2023年5月24日

       2. 《重磅！恒瑞醫藥“雙艾”研究成果榮登《柳葉刀》主刊》恒瑞醫藥，2023-07-25

       3. 《國產(chǎn)肝癌一線(xiàn)療法“雙艾”出海！FDA已接受申請，開(kāi)始審查！》 基因藥物匯，2023-07-20