2023年6月1日，Oncorus發(fā)表聲明，因面臨籌集額外資本和當前市場(chǎng)狀況等壓力，公司董事會(huì )已批準裁員，包括CEO、COO、CMO等約55人，基本上是公司的全部員工，裁員預計將于2023年8月完成。同時(shí)聲明中還表示，公司目前現金和預計的現金流，將不足以支撐公司運營(yíng)到2023年第三季度之后[1]。

       6月7日，Oncorus向納斯達克提交文件，董事會(huì )已一致批準公司的解散和清算計劃。

       圖1. Oncorus股價(jià)K線(xiàn)圖，來(lái)源：雪球

       6月8日，納斯達克回復Oncorus，裁員和解散計劃意味著(zhù)公司將是一個(gè)“空殼”，其股票應該于6月20日停止在股票市場(chǎng)上交易。目前，Oncorus股價(jià)已跌去99.54%，市值不到110萬(wàn)美元。從冉冉升起的新星，到裁員、清算退市，這個(gè)溶瘤病毒領(lǐng)域曾經(jīng)的“明星”沒(méi)能跨過(guò)七年之癢，就此隕落。

       何為溶瘤病毒？

       病毒具有抗腫瘤的潛力在20世紀初便被發(fā)現，但是直到20世紀60年代才被科學(xué)家正式進(jìn)行深入研究和開(kāi)發(fā)。目前，對于溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）的定義是指自然界現有或通過(guò)基因改造，可以感染裂解腫瘤細胞，從而達到溶瘤作用的DNA或RNA病毒。溶瘤病毒療法則是借助溶瘤病毒特異性、選擇性地靶向腫瘤細胞，在腫瘤細胞內復制組裝導致細胞裂解，裂解后釋放大量子代病毒，同時(shí)相關(guān)細胞因子刺激機體免疫反應，對其他腫瘤細胞甚至遠端病灶展開(kāi)攻擊的一種腫瘤治療手段[2]。

       當前，用于腫瘤治療的溶瘤病毒已有數十種，根據是否經(jīng)過(guò)人為修飾可分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是野生型或自然變異弱病毒株，表現特征為自然狀態(tài)下未經(jīng)人為改造或多次傳代后毒 性顯著(zhù)減弱，如呼腸弧病毒（reovirus）、新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）和流行性腮腺炎病毒（mumps virus）；另一類(lèi)則是基因改造病毒株，通過(guò)對病毒關(guān)鍵的功能性基因進(jìn)行刪除或插入外源治療性基因，獲得符合預期的基因改造病毒，包括腺病毒（adenovirus，Ad）、牛痘病毒（vaccinia virus，VV）和單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等[3]。為了達到更有效的腫瘤殺傷效果，相對于高裂解潛能，科學(xué)家更加關(guān)注研究設計出能夠激發(fā)更強免疫反應的溶瘤病毒。

       溶瘤病毒可以通過(guò)以下途徑介導抗腫瘤作用：

       一是病毒分子通過(guò)腫瘤細胞高度表達的特異性受體進(jìn)入細胞內部，從而選擇性地在腫瘤細胞內復制擴增，引發(fā)細胞裂解；

       二是伴隨著(zhù)腫瘤細胞裂解，腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）大量釋放，進(jìn)而激活抗腫瘤免疫應答；

       三是通過(guò)釋放刺激性細胞因子和趨化因子，來(lái)逆轉具有免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），進(jìn)而促進(jìn)免疫細胞向TME浸潤，使其狀態(tài)由免疫抑制轉變成免疫激活，也就是將免疫學(xué)上的“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”[4][5][6]。

       截至2023年4月，全球ClinicalTrials注冊的溶瘤病毒相關(guān)臨床研究已超過(guò)100項[7]，大部分已進(jìn)入臨床試驗期，其中17種藥物在中國開(kāi)展臨床試驗。但是截至目前僅有4款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批上市。

       表1. 全球已上市的溶瘤病毒產(chǎn)品

       Oncorus高光的前半生

       Oncorus——僅從名字上就能看出來(lái)，這是一家與溶瘤病毒（oncolytic virus）息息相關(guān)的公司，專(zhuān)注于溶瘤病毒療法的開(kāi)發(fā)和改造。Oncorus創(chuàng )立于2015年，彼時(shí)伴隨著(zhù)FDA批準的第一款溶瘤病毒療法上市，溶瘤病毒研發(fā)大幕剛剛拉起，各家大廠(chǎng)開(kāi)始在這一賽道競相布局。

        •  2016年12月，百時(shí)美施貴寶以5000萬(wàn)美元預付金，及8.86億美元的里程碑款項與PsiOxus Therapeutics達成合作協(xié)議，獲得后者溶瘤病毒候選藥NG-348的全球商業(yè)許可。

        •  2017年10月，艾伯維宣布與專(zhuān)注研究溶瘤病毒免疫療法的Turnstone Biologics達成全球性研發(fā)合作協(xié)議，獲得旗下3款溶瘤病毒藥物的獨家開(kāi)發(fā)權。

        •  2018年2月，默沙東以3.94億美元收購了同樣是專(zhuān)注于研究開(kāi)發(fā)溶瘤病毒療法的Viralytics。

       可以說(shuō)Oncorus的誕生恰逢其時(shí)，不僅如此，Oncorus的創(chuàng )始人是生物技術(shù)領(lǐng)域資深人物Mitchell Finer。Mitchell Finer是基因治療領(lǐng)域知名公司藍鳥(niǎo)生物（Bluebird Bio）的前CSO、腫瘤領(lǐng)域著(zhù)名投資機構MPM Capital的董事總經(jīng)理。此外，他還曾在多家細胞療法、基因療法和再生醫學(xué)公司擔任創(chuàng )始人、首席執行官或董事會(huì )成員，如Avalanche Biotechnologies、Elevate Bio、Cell Genesys等公司。

       初創(chuàng )時(shí)期的Oncorus可謂占盡天時(shí)地利人和，發(fā)展迅猛，在不到5年的時(shí)間完成了A、B輪融資（如表2所示），總計1.37億美元。并且于2020年10月2日，成功在納斯達克上市，發(fā)行價(jià)為15美元，募集資金約8000萬(wàn)美元。隨后的時(shí)間里，Oncorus股價(jià)曾一度超越35美元/股，公司市值接近10億美元。

       不僅股價(jià)一路高走，Oncorus還得到了業(yè)界認可和大佬的垂青。

        •  2016年，Oncorus入選美國知名行業(yè)媒體Fierce Biotech's 2016最受追捧的15家創(chuàng )新藥企，意味著(zhù)其創(chuàng )新技術(shù)或平臺對于未來(lái)藥物研發(fā)具有風(fēng)向標意義。

        •  次年，BioSpace評選的2017年全美最 具前途的20家新興生物制藥公司中，Oncorus再次榜上有名。

        •  2020年，默沙東向Oncorus拋出橄欖枝，針對晚期和/或復發(fā)性皮膚、皮下或轉移性淋巴結實(shí)體瘤患者，與其達成臨床試驗合作協(xié)議，評估Oncorus核心藥物ONCR-177與抗PD-1 Keytruda（可瑞達，帕博利珠單抗）I期聯(lián)合治療效果。

       綜上，雖然此時(shí)Oncorus還無(wú)上市產(chǎn)品，且暫無(wú)營(yíng)收處于虧損狀態(tài)，但不影響其成為溶瘤病毒賽道當之無(wú)愧的“明星”。

       表2. Oncoru獲融資情況

       但是，Oncorus這樣的高光時(shí)刻并沒(méi)有維持多久，進(jìn)入2021年公司股價(jià)就開(kāi)始一路下跌。分析下來(lái)原因如下：一方面公司研發(fā)進(jìn)展緩慢，所有管線(xiàn)均處于早期，最快的也僅是I期臨床；另一方面，公司自成立起一直沒(méi)有營(yíng)業(yè)收入，年年處于虧損狀態(tài)；而最為致命的，可能是曾被寄予厚望的產(chǎn)品臨床研究數據不盡如人意，直接被砍。

       Oncorus的研發(fā)管線(xiàn)

       圖2. Oncorus研發(fā)管線(xiàn)[8]

       截至2023年7月，Oncorus官網(wǎng)上顯示公司還保留3條研發(fā)管線(xiàn)，分別是改良溶瘤病毒管線(xiàn)——ONCR-719；以及剩余兩條合成病毒管線(xiàn)：ONCR-021、ONCR-788。但其實(shí)除了以上3條管線(xiàn)，Oncorus還曾擁有ONCR-177，同樣也是改良溶瘤病毒管線(xiàn)，但已于2022年11月被砍。

       被砍掉的ONCR-177

       ONCR-177是一種1型單純皰疹病毒（HSV-1），用于治療黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌和三陰性乳腺癌等實(shí)體瘤。除保留溶瘤活性外，ONCR-177還攜帶了五個(gè)免疫調節轉基因，IL-12、FLT3L、CCL4、抗PD-1以及抗CTLA-4。

       2020年7月，默沙東與Oncorus達成合作協(xié)議將為其提供Keytruda，評估ONCR-177與Keytruda聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性。2021年1月，Oncorus在Cancer Immunology Research雜志上公布了ONCR-177的臨床前數據，在四種腫瘤模型（A20、MC38、CT26和B16F10N1）中均證明具有抗腫瘤效果，并且聯(lián)合PD-1免疫療法能夠增強ONCR-177的全身性抗腫瘤活性。

       2021年11月，Oncorus在癌癥免疫治療協(xié)會(huì )（SITC）第36屆年會(huì )上公布了ONCR-177的多中心開(kāi)放標簽I期臨床研究數據。數據顯示，在劑量爬坡中ONCR-177耐受性良好，沒(méi)有劑量限制性毒 性，沒(méi)有出現大于3級的不良反應。8例患者使用II期推薦劑量（4x108 PFU in 4 mL）單藥治療4周后，1例患者PR（部分緩解），1例SD（疾病穩定），6例PD（疾病進(jìn)展）（如表3所示）?？赡苁菦](méi)有達到預期的臨床治療效果，該數據公布后當日公司股價(jià)下跌45.49%。

       就在外界期待ONCR-177與Keytruda聯(lián)合用藥及進(jìn)一步臨床數據披露時(shí)，2022年11月30日，Oncorus宣布終止ONCR-177的后續研發(fā)，重新調整公司研發(fā)方向，同時(shí)裁員20%，剩余員工將專(zhuān)注ONCR-21的臨床開(kāi)發(fā)。就這樣，曾被公司寄予厚望的拳頭產(chǎn)品最終倒在了I期臨床。

       表3. 8例患者治療效果

       ONCR-719

       ONCR-719原名ONCR-GBM，同樣是1型單純皰疹病毒，用于治療膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）等中樞神經(jīng)系統癌癥。ONCR-719靶向GBM特異性高表達的EGFR/EGFRvIII，攜帶了四個(gè)免疫調節轉基因，IL-12、抗PD-1、15-PGDH以及一種新型巨噬細胞調節-Fc增強型抗體，旨在逆轉GBM的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，并使用Oncorus臨床驗證的microRNA衰減策略來(lái)抑制ONCR-719在正常細胞中的復制。

       2022年11月18日，Oncorus在神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì )（SNO）第27屆年會(huì )上公布了ONCR-719的最新臨床前數據，亮點(diǎn)包括：

       ①利用EGFR/EGFRvIII作為受體，增強了ONCR-719對GBM的靶向性；

       ②四種免疫調節因子可增強T細胞的招募和激活，并靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性巨噬細胞和骨髓細胞；

       ③靶向EGFR/EGFRvIII、溶瘤活性以及重組表達的免疫調節因子，增強了ONCR-719在原位GBM模型中的抗腫瘤效果；

       ④在對HSV-1敏感的小鼠進(jìn)行顱內注射時(shí)，ONCR-719與未減毒毒株相比，表現出大于50,000倍的耐受性窗口。

       ONCR-021 & ONCR-788

       除上述兩種改良單純皰疹病毒溶瘤病毒管線(xiàn)，剩下的另外兩條管線(xiàn)為合成病毒，ONCR-021和ONCR-788。2022年10月，Oncorus在Nature Communications發(fā)表了題為：Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer的研究論文。論文表明公司研究團隊通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體包裹遞送溶瘤病毒RNA基因組（vRNA），可以在規避中和抗體的影響下，有效解決溶瘤病毒重復靜脈給藥的局限性，在多種癌癥模型中發(fā)揮出顯著(zhù)抗腫瘤功效，從而提高了溶瘤病毒的治療潛力[9]。

       圖3. Oncorus合成病毒技術(shù)路線(xiàn)

       ONCR-021和ONCR-788正是運用了這一技術(shù)，ONCR-021是包裹柯薩奇病毒A21（CVA21）基因組，用于治療非小細胞肺癌、肝細胞癌、透明細胞腎細胞癌、黑色素瘤，原本預計在2023年年中向FDA提交IND申請；ONCR-788是包裹塞尼卡谷病毒（SVV）基因組，用于治療小細胞肺癌、前列腺癌，以及其他神經(jīng)內分泌癌癥，原本預計將在ONCR-021之后提交IND申請。

       溶瘤病毒發(fā)展制約風(fēng)險

       從溶瘤病毒發(fā)現到目前僅有4款獲批上市產(chǎn)品，以及Oncorus的裁員解散中不難看出，溶瘤病毒的開(kāi)發(fā)前景仍充滿(mǎn)挑戰，僅從機制上就有一些難題需要解決：

       一是由于實(shí)體腫瘤中存在如內皮細胞、異常的淋巴和血管網(wǎng)絡(luò )以及細胞外基質(zhì)的致密層等物理障礙，限制了病毒的傳遞和對腫瘤部位的有效滲透；

       二是溶瘤病毒藥物目前主要以局部給藥（瘤內注射）為主，系統性給藥技術(shù)（如靜脈注射）尚不成熟，可能會(huì )出現病毒在體內器官局部堆積，難以起效等問(wèn)題，而瘤內注射需要全身抗腫瘤反應才能對非注射部位有效，從而限制了治療范圍；

       三是腫瘤處于TME中，可以逃脫免疫監視、迅速增殖并向其他部位轉移，在溶瘤病毒到達腫瘤部位后，如何在TME中保持感染活性，并避免被清除也是面臨的一項挑戰；

       最后是溶瘤病毒本身存在的潛在風(fēng)險，病毒基因是否會(huì )與正常體細胞基因組整合，以及是否會(huì )引發(fā)細胞因子風(fēng)暴。

       鑒于上述難點(diǎn)堵點(diǎn)，目前臨床證據表明單一溶瘤病毒療法暫時(shí)還不能達到理想的治療效果，而與化療、放療或免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合用藥臨床數據表現突出。結合未來(lái)腫瘤免疫療法的主流研究方向是腫瘤免疫聯(lián)合療法，溶瘤病毒正好可以通過(guò)加強腫瘤對免疫調節檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細胞等免疫治療方法的反應率，使其稱(chēng)為聯(lián)合治療策略中的理想對象。

       結   語(yǔ)

       創(chuàng )新藥研發(fā)本就是一個(gè)充滿(mǎn)不確定性、不斷嘗試失敗的過(guò)程。特別是在早期階段的創(chuàng )新藥項目，風(fēng)險非常大，成功率很難判斷，充滿(mǎn)諸多未知。據統計，2022年生物制藥業(yè)務(wù)收入全球排名前10的藥企砍掉的研發(fā)管線(xiàn)就超過(guò)50項，跨國藥企都在積極“瘦身”，更別說(shuō)小型初創(chuàng )藥企。

       可以說(shuō)Oncorus的失敗案例不是第一個(gè)，也決不會(huì )是最后一個(gè)。

       參考資料：

       [1] https://investors.oncorus.com/node/8146/pdf

       [2] Russell S J , Peng K W .Viruses as anticancer drugs[J].Trends in Pharmacological Sciences, 2007, 28(7):326-333.

       [3] Russell J S,Peng KW,Bellj C.Oncolytic virotherapy[J].Nature Biotechnol,2012,30(7):658-670.

       [4] L H K,J F K,Andrew Z. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs.[J]. Nature reviews. Drug discovery,2016,15(9).

       [5] Russell J S,Barber N G. Oncolytic Viruses as Antigen-Agnostic Cancer Vaccines[J]. Cancer Cell,2018,33(4).

       [6] Mikhail B,W E R,Kelly K, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy.[J]. Nature medicine,2018,24(5).

       [7] https://register.clinicaltrials.gov

       [8] https://www.oncorus.com/pipeline/

       [9] Kennedy E , Denslow A , Hewett J ,et al.Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer[J].Nat Commun 13, 5907 (2022).