據GSK官網(wǎng)消息顯示，FDA近日批準 Jemperli（dostarlimab-gxly）聯(lián)用卡鉑和紫杉醇后，接續Jemperli單藥治療錯配修復缺陷（dMMR）/微衛星不穩定性高（MSI-H）的原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內膜癌成年患者。

       圖片來(lái)源：GSK官網(wǎng)

       子宮內膜癌是全球女性第6大常見(jiàn)癌癥。據Fierce Pharma發(fā)表的相關(guān)文章內容，在美國每年新增的約 6 萬(wàn)例子宮內膜癌病例中，約有 15%-20%的患者被診斷為晚期。而在所有子宮內膜癌中，約有 20% 至 29% 為 dMMR/MSI-H。

       然而，晚期和復發(fā)性子宮內膜癌的女性在接受含鉑化療方案的一線(xiàn)標準治療后，治療選擇有限。此次Jemperli聯(lián)用化療獲批子宮內膜癌一線(xiàn)治療，給予了廣大患者群體更多治療選擇。

       疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險降低 72%

       Jemperli收獲積極臨床數據

       Jemperli是一款人源化抗PD-1單克隆抗體，與PD-1受體結合，并阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，釋放了PD-1途徑介導的抗腫瘤免疫反應的抑制，使得T細胞能夠通過(guò)恢復T細胞中的細胞毒 性活性來(lái)識別和攻擊癌細胞。而癌細胞可以增加其表面上PD-L1的表達，其與T細胞上的PD-1結合，從而降低了免疫系統識別和攻擊癌細胞的能力。

       此次Jemperli的獲批是基于一項三期 RUBY 試驗，試驗結果表明，Jemperli 在化療的基礎上使 dMMR/MSI-H 腫瘤患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低 72%。但在錯配修復功能良好（pMMR）或微衛星穩定（MSS）腫瘤患者中，Jemperli的無(wú)進(jìn)展生存期也提高了24%。

       GSK發(fā)言人透露，因Jemperli 在dMMR/MSI-H 患者群體中顯示出較為明顯的治療效果，GSK加快了 dMMR/MSI-H 患者群體中的用藥申請。該發(fā)言人稱(chēng)，RUBY試驗仍在跟蹤患者，以獲得更多的總生存期數據，GSK正在與FDA協(xié)商進(jìn)行潛在標簽擴展。

       近年來(lái)，FDA 更加重視癌癥新藥的總體生存期數據。在某些新藥申請案例中，FDA更是縮小了癌癥適應癥范圍，或是因為總體生存期數據不成熟，又或是因為長(cháng)期生存期數據顯示某些患者亞群存在潛在風(fēng)險。

       此外，在 RUBY 試驗的首次總生存期中期分析中，Jemperli 將 dMMR/MSI-H 患者的死亡風(fēng)險降低了 70%。pMMR/MSS人群的數據表現出有利趨勢，死亡風(fēng)險降低了27%。但pMMR/MSS 組目前的結果尚不成熟，不足以讓 GSK 建立自信或 FDA 信服。

       同時(shí)，RUBY 試驗的第二部分正針對另一種用藥方案展開(kāi)試驗，即在 Jemperli 和化療雞尾酒療法用于子宮內膜癌一線(xiàn)治療后，在 Jemperli 基礎上加用GSK的 PARP 抑制劑 Zejula。根據GSK上周發(fā)布的第二季度最新報告，這項研究預計將于2024年上半年完成。

       GSK于6月披露，FDA已批準了Jemperli在子宮內膜癌一線(xiàn)用藥的優(yōu)先審評申請，但僅限于dMMR/MSI-H癌腫。雖然dMMR/MSI-H的癌種限制成為了Jemperli適應癥掣肘，但研究結果表明，Jemperli 在更廣泛的患者群體中依然顯示出了療效優(yōu)勢。

       可見(jiàn)，GSK未曾停止Jemperli在子宮內膜癌中的臨床研究，勢必拿下子宮內膜癌單藥一線(xiàn)治療的入場(chǎng)券，從目前的數據來(lái)看，未來(lái)可期。

       搶跑默沙東

       GSK率先拿下“首 款”Title

       Jemperli比原計劃提前近兩個(gè)月獲批，領(lǐng)先來(lái)自競爭對手默沙東的Keytruda（K藥）。同為PD-1抑制劑，Keytruda也在角逐子宮內膜癌的一線(xiàn)治療。

       圖片來(lái)源：Fierce Pharma

       在此獲批之前，Jemperli已獲批作為dMMR/MSI-H子宮內膜癌的二線(xiàn)治療藥物。2023 年上半年，該藥的銷(xiāo)售額達到了 3600 萬(wàn)英鎊。而GSK一直寄希望于Jemperli一線(xiàn)治療獲批成為 PD-1 抑制劑后來(lái)居上者的轉折點(diǎn)。FDA的此次批準，讓GSK離夢(mèng)想更近了一步，Jemperli是子宮內膜癌領(lǐng)域幾十年來(lái)首 款一線(xiàn)療法，也是首 款獲批與化療聯(lián)合用于dMMR/MSI-H原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內膜癌成人患者一線(xiàn)治療的免疫腫瘤療法。

       GSK奮力攻克 dMMR/MSI-H 適應癥的同時(shí)，其競爭對手默沙東近期稱(chēng)其 PD-1 王 炸產(chǎn)品 K藥在一線(xiàn)治療中取得了重大突破。三期 NRG-GY018 試驗的中期分析結果顯示，K藥和化療聯(lián)合治療的腫瘤進(jìn)展數據積極。與 Jemperli 一樣，在單獨的亞組分析中，dMMR/MSI-H 患者和沒(méi)有該生物標志物的患者均觀(guān)察到了獲益。不過(guò)，K藥試驗的隨訪(fǎng)時(shí)間較 Jemperli 的 RUBY 試驗更短。

       默沙東發(fā)言人在聲明中表示，該公司正在與 FDA 討論 NRG-GY018 試驗的結果，目前尚未有進(jìn)一步消息透露。

       在PD-L1抑制劑爭奪子宮內膜癌一線(xiàn)用藥的較量中，除GSK與默沙東的身影之外，英國制藥巨頭阿斯利康也參與其中。

       今年 5 月，阿斯利康發(fā)布公告稱(chēng)，在子宮內膜癌一線(xiàn)治療中，其 PD-L1 抑制劑 Imfinzi 和化療（單獨使用或與默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的 PARP 抑制劑 Lynparza 一起使用）的治療方案比單獨化療具有無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)勢。

       PD-1生物藥同質(zhì)化內卷環(huán)境下

       擴展適應癥是破局關(guān)鍵

       PD-1被譽(yù)為抗癌神藥，2022年全球市場(chǎng)規模約387.64億美元，同比增長(cháng)19%，一片紅海。

       面對PD-1生物藥同質(zhì)化內卷嚴重，不少企業(yè)選擇從適應癥突破，Jemperli 正是其中之一。

       據藥智數據顯示， Jemperli 已獲批適應癥有子宮內膜癌 、實(shí)體瘤、復發(fā)性或進(jìn)行性錯配修復缺陷/高微衛星不穩定性子宮內膜癌，在研適應癥有腫瘤、復發(fā)性子宮內膜癌、晚期實(shí)體瘤、原發(fā)性晚期/復發(fā)性子宮內膜癌、結腸癌、轉移性非鱗狀非小細胞肺癌、直腸癌、PDL1+非小細胞肺癌等。

       新一代藥王K藥采用同樣的策略，劍指大癌種，以鞏固這份新的榮耀。

       新藥王K藥是全球目前最暢銷(xiāo)的一款PD-1單抗，獲批的適應癥超過(guò)30項，覆蓋癌種20多個(gè)，包括黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、胃癌、食管癌、腎癌、乳腺癌、肝癌等。據默沙東官網(wǎng)，該公司主導開(kāi)展的Keytruda研究就多達1800多項，涉及“各種癌癥和治療環(huán)境”。

       目前正在進(jìn)行的子宮內膜癌一線(xiàn)治療臨床研究，不過(guò)是K藥適應癥擴展之路上的其中一步，照此態(tài)勢，默沙東將會(huì )持續開(kāi)拓其他癌種，不斷捍衛K藥的市場(chǎng)占有率和地位。

       反觀(guān)本土市場(chǎng)，本土PD-1企業(yè)的君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥和百濟神州因獲批時(shí)間較早，有“PD-1四小龍”之稱(chēng)。

       以百濟神州自研產(chǎn)品抗PD-1抗體百澤安®(替雷利珠單抗)為例，其已有十項適應癥獲得NMPA批準，涵蓋非小細胞肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝細胞癌、食管鱗狀細胞癌、鼻咽癌等。其中，九項適應癥已全部納入國家醫保藥品目錄，是獲批納入國家醫保藥品目錄適應癥較多的PD-1抑制劑。

       根據百濟神州2022年財報，百澤安®實(shí)現了強勁增長(cháng)，在中國的銷(xiāo)售額達到28.59億元，美股財報顯示，同比增幅達66%。

       無(wú)論是新星Jemperli ，還是老將K藥，又或是國產(chǎn)之光的百澤安都在開(kāi)拓適應癥尋求差異化發(fā)展，建立自身的核心優(yōu)勢，足見(jiàn)擴展適應癥是PD-1內卷破局的關(guān)鍵所在。

       結     語(yǔ)

       從Jemperli獲FDA優(yōu)先審評到成功獲批聯(lián)合化療一線(xiàn)治療，從另一個(gè)維度體現了目前子宮內膜癌藥物市場(chǎng)選擇的局限性。臨床需求決定藥物價(jià)值。希望未來(lái)有更多子宮內膜癌藥物來(lái)填補市場(chǎng)上未滿(mǎn)足的醫療需求，造福全球子宮內膜癌患者。

       參考資料：

       1.https://www.fiercepharma.com/pharma/gsk-beats-merck-first-pd-1-approval-newly-diagnosed-endometrial-cancer

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/iaWOrFu1kmdvPbkAj4BzKw