過(guò)去幾年，一路高歌猛進(jìn)的K藥，讓默沙東開(kāi)心之余，也有不小的擔憂(yōu)。畢竟，誰(shuí)都躲不過(guò)專(zhuān)利懸崖，K藥也不例外。
因此，默沙東必須未雨綢繆，積極布局未來(lái)。在A(yíng)DC還沒(méi)有眼下如此火熱之際，默沙東已經(jīng)入局。
2020年9月，默沙東與Seagen達成合作協(xié)議，引進(jìn)了后者的ADC藥物ladiratuzumab vedotin（LV）。
彼時(shí)，LV在三陰性乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)展現出一定潛力，默沙東對其興趣極其濃厚。這一點(diǎn)，通過(guò)雙方合作的條款就能窺探一二：
首付款6億美金，投資款10億美金，還有最高26億美金的里程碑款。
只是，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，最大的確定性就是不確定性。很遺憾，默沙東這次下注，可能難以獲得超額回報。
日前，Seagen在最新的財報中表示，LV的優(yōu)先級別下降。換句話(huà)說(shuō)，LV的前景可能沒(méi)有想象中那么美好。
的確如此，在對外的表述中，Seagen也表示，競爭格局變化，LV的挑戰難度加大了。
那么，這背后究竟發(fā)生了什么？這，又給我們帶來(lái)哪些啟示呢？
默沙東的陽(yáng)謀
對于默沙東來(lái)說(shuō)，引進(jìn)LV的目的不言而喻，加強K藥的競爭力。
LIV-1屬于鋅轉運體ZIP超家族，是一個(gè)跨膜蛋白，在乳腺癌細胞系被鑒定為一種雌激素誘導基因。除了乳腺癌，還在胰 腺、前列腺、黑色素瘤、宮頸癌和子宮癌中檢測到。
LV則是一種以L(fǎng)IV-1為靶點(diǎn)的創(chuàng )新ADC，可以通過(guò)干擾微管生成的機制殺死癌細胞。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域，LV已經(jīng)展現了初步潛力。
一項早期針對既往接受股二線(xiàn)治療的轉移性三陰性乳腺癌患者的實(shí)驗中，LV 1.25mg/kg劑量組的29例患者ORR為35%。
當時(shí)，在有效治療手段欠缺的三陰性乳腺癌領(lǐng)域，這一數字已然不差。實(shí)際上，LV在單藥之外，還有聯(lián)用的潛力。
其與免疫治療聯(lián)合給藥，可通過(guò)LV誘導的免疫原性細胞死亡產(chǎn)生互補和協(xié)同效應，從而形成有利于增強抗 PD-(L)1 活性的腫瘤微環(huán)境。
換句話(huà)說(shuō)，K藥與其聯(lián)手有望形成1+1大于2的效果。這也在早期的部分數據中得到了證實(shí)。
LV與K藥聯(lián)合一線(xiàn)治療三陰性乳腺癌的探索性研究早就已經(jīng)開(kāi)展，比較參考性的有SGNLVA-002，KY-721。
在KY-721中，兩者聯(lián)合顯示了極強的戰斗力，在26例患者中的ORR達到了54%。不過(guò)，在人數規模更大的SGNLVA-002中，表現相對拉胯，66名患者的ORR為35%。
但不管怎么說(shuō)，LV與K藥聯(lián)用仍有潛力。那么，為什么如今Seagen又對其預期越來(lái)越低了呢？
被時(shí)代洪流沖垮
答案是，被時(shí)代的洪流沖垮。
創(chuàng )新藥大航海時(shí)代，技術(shù)的革新速度超乎所有藥企預料，LV與K藥聯(lián)合療法也遭遇了這一問(wèn)題。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域，以ADC為代表的競爭對手層出不窮。
首先，就是大魔王DS8201。由于旁觀(guān)者效應的存在，DS8201對HER-2低表達人群也有顯著(zhù)的效果，因此能夠覆蓋部分三陰性乳腺癌群體。根據臨床數據，針對三陰性乳腺癌患者，DS8201能夠帶來(lái)顯著(zhù)的生存獲益：
在一項針對58個(gè)人的研究中，ORR達到50.7%，PFS 為8.5個(gè)月，mOS達到18.3個(gè)月。
很顯然，這一數據讓LV與K藥的聯(lián)合療法顯得有些不夠看。實(shí)際上，競爭者不只是DS8201，還包括其它ADC療法，TROP-2 ADC同樣是一個(gè)有競爭力的選手。
Trop-2是由323個(gè)氨基酸組成的36kD的多肽，屬于單次跨膜蛋白，由疏水性前導肽、細胞外結構域、一個(gè)跨膜結構域、一個(gè)胞質(zhì)尾部組成。
在不少惡性腫瘤中，如胰 腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等，Trop-2都處于高表達狀態(tài)。據《nature》上的一篇研究，在乳腺癌中Trop-2中高表達率達83%。
這也使得，Trop-2 ADC同樣是一款針對乳腺癌的極為理想的靶點(diǎn)。的確如此，全球首 款Trop-2 ADC Trodelvy的首 發(fā)適應癥就是三陰性乳腺癌。
Trodelvy的mTNBC適應癥的獲批是基于A(yíng)SCENT研究數據，使用Trodelvy組的ORR（客觀(guān)緩解率）為35%，化療組僅為5%。這也意味著(zhù)，超1/3患者接受Trodelvy的治療有效。
而實(shí)際上，Trodelvy并不完 美，當前Trop-2 ADC的迭代還在繼續。第一三共的Trop-2 ADC在TNBC患者隊列早期臨床中，展現了43%的ORR。
另外，包括B7-H4 ADC等藥物，也均在三陰性乳腺癌領(lǐng)域展現了極為突出的治療潛力?；蛟S，就是這些不斷更新的臨床數據，沖擊了Seagen的自信心。
Seagen對外界媒體表示，因為新療法的誕生，標準變得越來(lái)越高，LV可能不夠競爭力。默沙東也表示，正在終止這項研發(fā)計劃。
此前被寄予厚望的LV，前景正越來(lái)越暗淡。
時(shí)代的變與不變
LV的遭遇，難免讓人唏噓。畢竟，它并沒(méi)有做錯什么。在Seagen對外的口徑中：LV已經(jīng)展現了療效，并且安全性也相對可控。
雖然這只是早期數據，但已經(jīng)超越了大部分ADC選手。至少，在正常情況下，它還有繼續向前的潛力。
而在A(yíng)DC領(lǐng)域，最典型的翻車(chē)事件，莫過(guò)于藥物設計出了問(wèn)題，看似邏輯嚴謹的解題思路，有時(shí)候可能只是“死胡同”。
即便如此，LV的倒下，未嘗不是創(chuàng )新藥行業(yè)發(fā)展的一個(gè)縮影。
我們正處于一個(gè)全新的技術(shù)大航海時(shí)代，眾多藥企可能做到一些從前不可能做到的事情。典型如ADC掀起的變革，重塑著(zhù)很多疾病的治療手段，同時(shí)也將重塑很多家藥企。
顛覆與被顛覆始終在發(fā)生。實(shí)際上，不僅是LV，具有顛覆LV可能的Trop-2 ADC，未嘗不是被顛覆者。在HR+/HER2-乳腺癌領(lǐng)域，DS8201也在沖擊著(zhù)Trop-2 ADC的地位。
這進(jìn)一步提醒藥企，無(wú)論在大航海時(shí)代你們將創(chuàng )造什么，真正需要做的是，全力以赴奔跑，不要慢慢走。
因為，你往往無(wú)法知道自己正處在哪一種情況，只有保持奔跑，才能大程度避免被顛覆的悲劇。
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