生物制藥技術(shù)的發(fā)展與新劑型的研發(fā)，旨在為患者提供安全、有效、依從性好的藥物，從而提高創(chuàng )新藥品的競爭力。
在藥物開(kāi)發(fā)中，制劑學(xué)專(zhuān)業(yè)人士主要在藥物的遞送方式，設計和開(kāi)發(fā)劑型，以及參與臨床產(chǎn)品的生產(chǎn)發(fā)揮著(zhù)作用。其中，研究和探究藥物在不同固態(tài)條件下的轉變以及對性質(zhì)的影響一直是藥劑學(xué)的工作內容之一。通過(guò)改變藥物分子在固態(tài)中的排列，可以影響其理化性質(zhì)，包括熔點(diǎn)、溶解度、溶出速度、物理和化學(xué)穩定性、機械性質(zhì)，甚至影響臨床效果，從而直接影響最終藥品的質(zhì)量。
近年來(lái)，利用晶體工程的方法結合兩種藥物來(lái)開(kāi)發(fā)復方制劑已成為研究的熱點(diǎn)之一，其商業(yè)化過(guò)程展現出巨大的發(fā)展潛力。本文將分析已上市的兩種藥物，分別是“諾欣妥-Entresto”和“SEGLENTIS”，探討它們的開(kāi)發(fā)歷程以及臨床表現。最后，我們將對這些成功案例進(jìn)行簡(jiǎn)要總結，分析其成功的原因和啟示。
重磅心衰藥——ENTRESTO
諾華公司開(kāi)發(fā)的藥品ENTRESTO(諾欣妥)，是一種包衣片劑（見(jiàn)圖1）。該藥品于2015年獲得美國FDA批準，并于2017年在中國上市。諾欣妥主要應用于成年人及一歲以上兒童的慢性心力衰竭長(cháng)期治療，即心臟虛弱，無(wú)法有效泵出足夠血液以滿(mǎn)足身體需要的疾病。
由于其巨大的臨床需求，自上市以來(lái)取得了顯著(zhù)的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)。僅在2022年，銷(xiāo)售收入就達到46億美元，今年上半年銷(xiāo)售額29億美元，較去年同期增長(cháng)了超過(guò)30%，超過(guò)COSENTYX(可善挺)成為諾華公司收入最高的上市藥物。
圖1. 諾欣妥的上市片劑產(chǎn)品
圖片來(lái)源：參考資料1
諾欣妥是一種固定劑量的復方制劑，其成分包括沙庫巴曲和纈沙坦。
其中，纈沙坦是諾華公司已上市超過(guò)20年的經(jīng)典藥物，主要用于治療心力衰竭，已被證實(shí)能顯著(zhù)降低心力衰竭患者的住院率。而沙庫巴曲則是一種新藥實(shí)體。其分子式通常表示為單鈉沙庫巴曲、二鈉纈沙坦以及2.5個(gè)水分子（見(jiàn)圖2）。通過(guò)晶體工程的方法，這一復合物結晶顯著(zhù)提高了纈沙坦的生物利用度。以26毫克、51毫克和103毫克的纈沙坦劑量，達到單獨使用纈沙坦劑量為40毫克、80毫克和160毫克時(shí)的生物利用度。另外，沙庫巴曲的口服絕 對生物利用度也超過(guò)了60%。
圖2. 諾欣妥的分子式
圖片來(lái)源：參考資料2
在臨床試驗階段，諾欣妥與經(jīng)典藥物依那普利進(jìn)行了對比（關(guān)于為何不選擇沙庫巴曲和纈沙坦存在爭議，在評審過(guò)程中也有爭論）。評價(jià)指標包括心血管死亡或心力衰竭住院復合終點(diǎn)（21% vs 26%），其次是心血管死亡發(fā)生率（13.3% vs 16.5%）和心力衰竭住院事件比例（12.8% vs 15.6%），以及全因死亡率（17.0% vs 19.8%）。由于在臨床表現上的出色表現，諾欣妥被納入心力衰竭治療指南的一線(xiàn)用藥，并且商業(yè)保險公司也樂(lè )意為患者提供費用報銷(xiāo)，從而在市場(chǎng)上表現出色。
鑒于巨大的商業(yè)利益，仿制藥制造商自然希望能夠成為首 個(gè)仿制諾欣妥的廠(chǎng)商。然而，今年7月份，一家特拉華聯(lián)邦法院的裁定認定諾欣妥的組合專(zhuān)利無(wú)效，這導致諾華公司正在尋求通過(guò)上訴來(lái)阻止仿制藥的生產(chǎn)。此外，諾華還在聲明中指出，已與幾家仿制藥生產(chǎn)商達成保密協(xié)議，允許他們在保密日期上市。在這種情況下，開(kāi)發(fā)新的晶型和制劑變得尤為重要，相關(guān)的文獻和專(zhuān)利中也有相關(guān)報道。
急性疼痛新藥——SEGLENTIS
同樣利用晶體工程開(kāi)發(fā)復方制劑還有SEGLENTIS。
SEGLENTIS是由西班牙制藥公司Esteve與英國制藥公司Mundipharma合作開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品。該藥品包含鹽酸曲 馬 多，一種阿 片受體激動(dòng)劑，以及塞來(lái)昔布，一種非甾體抗炎藥。在其制備過(guò)程中，氯離子充當了橋接的作用，通過(guò)晶體工程的方法將這兩種藥物連接在一起（見(jiàn)圖3）。SEGLENTIS適用于成人急性疼痛的管理，但疼痛程度必須嚴重到需要使用阿 片類(lèi)鎮痛藥物，且其他治療方法不足以緩解。然而，考慮到適應癥的限制，其臨床需求可能并不會(huì )很高。
圖3. SEGLENTIS藥物晶體中分子的連接方式
圖片來(lái)源：參考資料3
通過(guò)形成新的固體形態(tài)，這一復合物晶體在體外的溶出過(guò)程顯示出改善了塞來(lái)昔布的溶解度和溶出速度，同時(shí)降低了曲 馬 多的溶解度和溶出速度。然而，在健康人體內進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究結果如圖4所示，塞來(lái)昔布的生物利用度未見(jiàn)提高，但曲 馬 多的生物利用度卻有所降低。研究團隊認為，提前達峰現象與塞來(lái)昔布溶出速度的增加密切相關(guān)。
圖4. SEGLENTIS形成新的結晶后與混合物和單獨使用曲 馬 多和塞來(lái)昔布的比較
圖片來(lái)源：參考資料3
SEGLENTIS的臨床設計就比較實(shí)在。它與曲 馬 多、塞來(lái)昔布還有安慰劑進(jìn)行了對比。研究結果顯示，有78.3%的SEGLENTIS受試者表示其鎮痛效果很好，而在曲 馬 多受試組為70.0%，塞來(lái)昔布組為59.7%，安慰劑組為48.3%。在不良反應方面，SEGLENTIS的比例為63.4%，與曲 馬 多相同，略高于塞來(lái)昔布組的52.2%和安慰劑組的57.3%。綜合而言，SEGLENTIS在提供比相應劑量的曲 馬 多和塞來(lái)昔布更強的鎮痛效果方面表現出色，并且在耐受性方面與曲 馬 多相似。
雖然SEGLENTIS于2021年獲得了FDA批準，但根據筆者的查詢(xún)，尚未發(fā)現該藥物被列入醫保，也沒(méi)有進(jìn)入其他市場(chǎng)，且沒(méi)有公開(kāi)資料披露其銷(xiāo)售情況。盡管在藥物晶體領(lǐng)域，SEGLENTIS常被引用作為研究案例，但并未引起公眾的廣泛關(guān)注，這可能表明其銷(xiāo)售情況并不理想。
結 語(yǔ)
通過(guò)分析這兩種利用晶體工程改變藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效的例子，我們可以清晰地看到組合藥物在臨床上的巨大潛力，以及針對特定適應癥開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的必要性，選擇臨床對比藥物和觀(guān)察指標的重要性。同時(shí)，我們也可以確定利用晶體工程開(kāi)發(fā)組合藥物具有廣闊的應用潛力。
參考資料：
1. https://www.fiercepharma.com/pharma/esc-novartis-touts-positive-signs-failed-entresto-heart-failure-study
2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/207620s018lbl.pdf
3. Gascon, Neus, et al. Co-crystal of t-ramadol-celecoxib: preclinical and clinical evaluation of a novel analgesic. Expert Opinion on Investigational Drugs 28.5 (2019): 399-409.
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