PI3K的研發(fā)道路曲折漫長(cháng)，一波三折，很多上市的藥物都撤銷(xiāo)了適應癥，如吉利德的Idelalisib，Secura Bio的Duvelisib和TG Therapeutics的Umbralisib，不僅如此，拜耳Copanlisib在歐盟用于治療邊緣區淋巴瘤（MZL）和TG Therapeutics的Umbralisib用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）的新藥申請都被拒絕。

       PI3K藥物研發(fā)一時(shí)烏云籠罩，不過(guò)也有好消息，諾華研發(fā)的PI3Kα抑制劑Alpelisib探索新適應癥，成功獲批乳腺癌適應癥，后又于去年獲批治療PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(cháng)疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者的新適應癥，得益于此，Alpelisib的銷(xiāo)售額穩步上升，2021年銷(xiāo)售額達到3.29億美元，今年上半年銷(xiāo)售額已經(jīng)達到2.46億美元，大幅度增加。

       近期，林普利塞擬納入優(yōu)先審評，用于既往接受過(guò)一線(xiàn)充分治療的復發(fā)和/或難治性外周T/NK細胞淋巴瘤成人患者。林普利塞是由瓔黎/恒瑞開(kāi)發(fā)的首 個(gè)國產(chǎn)自主研發(fā)獲批的PI3Kδ抑制劑，曾于去年11月獲NMPA附條件批準，用于既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的復發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

       目前PI3K藥物的研發(fā)競爭還是很激烈，國內外很多藥企從事于PI3K藥物開(kāi)發(fā)，如羅氏、諾華、吉利德和百濟等，開(kāi)發(fā)的類(lèi)型多樣，包括pan-PI3K抑制劑，亞型特異性選擇抑制劑和靶向突變位點(diǎn)的抑制劑。

       其中靶向PI3Kα H1047R藥物L(fēng)OXO-783、RLY-2608和STX-478等值得關(guān)注，不過(guò)RLY-2608披露的臨床數據也給大家澆了盆冷水，臨床療效達不到終點(diǎn)，但是毒 性確實(shí)比靶向野生型PI3K的抑制劑小，LOXO-783和STX-478還在臨床試驗中，后續的開(kāi)發(fā)需密切關(guān)注安全性問(wèn)題。

       PI3K家族和信號通路a

       磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）是一種胞內脂質(zhì)磷酸激酶，主要是在磷脂酰肌醇（phosphatidylinositide，Ptdlns）3’端的羥基上加上磷酸。已經(jīng)發(fā)現了三類(lèi)PI3K，即I類(lèi)，II類(lèi)和III類(lèi)，除了常見(jiàn)的底物Akt（圖1）外，每種PI3Ks都有特定的底物和不同的效應器（圖1）[1]。

       圖1. I、II 和 III 類(lèi) PI3K 的不同效應器

       I類(lèi)PI3K含有四種催化亞型，p110α，p110β，p110γ和p110δ，它們分別由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD編碼。在四種I類(lèi)催化亞型中，PIK3CA由于其頻繁的突變在人類(lèi)癌癥中普遍被提及，如在胃癌（36.4%）、甲狀腺癌（30%）、前列腺癌（28%）、卵巢癌（13.3-29.8%）、宮頸癌（9.1-76.4%）和其他癌癥中經(jīng)常擴增。

       I類(lèi)PI3K由 p110 催化亞基和 p85 調節亞基組成的異二聚體通過(guò)激活下游酪氨酸激酶如 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）和小單體GTP酶發(fā)揮其功能。此外，p85亞基可以通過(guò)下游蛋白質(zhì)的活化來(lái)傳遞各種細胞信號（圖2）[1]。

       II類(lèi)PI3K包括C2α、C2β和C2γ催化亞型和缺乏調節亞基，因此，它們可以作為單體被活化。在哺乳動(dòng)物中，已經(jīng)鑒定出三種II類(lèi)PI3K亞型，其中PI3KC2α和PI3KC2β廣泛表達，而PI3KC2γ主要在肝 臟中表達。

       III類(lèi)PI3K VPS34（也稱(chēng)為PIK3C3）是獨特的，因為它通過(guò)與由調節亞基和催化亞基組成的蛋白質(zhì)復合物結合調節其在自噬和巨噬細胞吞噬作用，因此，異源二聚體III類(lèi)PI3K也可以調節自噬。

       PI3K/Akt通路在各種細胞過(guò)程中起至關(guān)重要的作用，并在癌癥中異常激活，導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，具體情況如下（圖2）。

       一方面，配體與特定的RTK（EGFR，VEGFR和FGFR）相結合可以通過(guò)RAS激活I(lǐng)類(lèi)PI3K；另一方面，I 類(lèi) PI3K 可以通過(guò) B 細胞適配器和 GPCR 由 BCR 激活。FGFR底物FRS2與GRB2，SOS和GAB1結合磷酸化以激活I(lǐng)類(lèi)PI3K。除了被EGFR激活外，II 類(lèi) PI3K 可以通過(guò) TCR 激活。當III類(lèi)PI3K被氨基酸激活時(shí)，活化的PI3K磷酸化PIP2肌醇頭的第三個(gè)碳并將其轉化為PIP3，從而通過(guò)PDK1和RAC激活AKT，PTEN可以抑制這種轉化過(guò)程。此外，I GF-1與IGF1R聯(lián)合可以招募IRS-1和I類(lèi)PI3K，然后參與PIP2向PIP3的轉化（圖2）。

圖2. PI3K/Akt 信號通路的激活

       獲批上市的PI3K抑制劑

       目前，研究人員開(kāi)發(fā)的PI3K抑制劑種類(lèi)很多，根據作用機制，大致可分為廣譜型PI3K抑制劑（pan-PI3K）、亞型特異性PI3K抑制劑和靶向PI3K/mTOR雙重抑制劑三大類(lèi)。

       PI3Kδ是目前已上市的用于治療惡性血液病的PI3K抑制劑最常用的治療靶點(diǎn)，因為PI3Kδ主要存在于白細胞中，在多種B細胞淋巴瘤中處于活化狀態(tài)以及在調節適應性免疫系統細胞（B細胞和部分T細胞）以及先天免疫系統（中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞）中具有重要作用，所以之前被認為是治療血液系統惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)之一。

       全球總共批準5款PI3K抑制劑，包括吉利德的Idelalisib（Zydelig）、拜耳的Copanlisib（Aliqopa）、Secura Bio的Duvelisib（Copiktra）、諾華的Alpelisib（BYL719，Piqray）、TG therapeutics的Umbralisib和瓔黎的林普利塞片（因他瑞），除了諾華的Alpelisib是抑制劑PI3Ka，大部分都是抑制PI3Kδ（圖3）。

       圖3. 獲批上市的5款PI3K抑制劑信息

       然而上市的藥物由于安全性問(wèn)題被大規模撤回適應癥。2021年Secura Bio 撤銷(xiāo)了duvelisib 復發(fā)性或難治性FL的適應癥，2022年6月30日，FDA再一次對duvelisib可能會(huì )增加慢性血癌（CLL/SLL）患者的死亡和嚴重副作用風(fēng)險發(fā)出安全性警告，同年9月23日，FDA召開(kāi)審議duvelisib與奧法木單抗（ofatumumab）治療復發(fā)性/難治性CLL/SLL的5年對照試驗DUO數據的會(huì )議。

       結果表明與奧法木單抗相比，duvelisib完全不僅沒(méi)有總生存期（OS）優(yōu)勢，還明顯出現了更高的毒 性（圖4）[2]。因此，FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )以8：4的投票結果，反對批準Duvelisib三線(xiàn)治療CLL/ SLL的適應證，這幾乎等同于建議Duvelisib退出美國市場(chǎng)。

       圖4. duvelisib與奧法木單抗臨床試驗數據

       除了duvelisib之外， 2022年1月14日，吉利德的Idelalisib也從美國被撤銷(xiāo)了2個(gè)適應癥FL和SLL。去年TG therapeutics也撤回了Umbralisib的濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）適應癥。

       不僅如此，還有一些新藥上市申請也被拒絕，如拜耳的Copanlisib（Aliqopa）在歐盟用于治療邊緣區淋巴瘤（MZL）的上市申請被拒絕，FDA拒絕了TG Therapeutics的Umbralisib慢性淋巴細胞白血?。–LL）新藥申請的批準（圖5）[2]。

       圖5. 被FDA撤回適應癥和被NDA拒絕申請的PI3K藥物

       國內目前只有石藥集團從Verastem引進(jìn)的PI3Kδ/γ雙重抑制劑度維利塞膠囊（Duvelisib）和瓔黎/恒瑞的林普利塞片上市。

       林普利塞是由瓔黎研發(fā)的PI3Kδ抑制劑，結構如圖6所示，2021年2月8 日，恒瑞醫藥對瓔黎藥業(yè)進(jìn)行2000萬(wàn)美元股權投資（占總股本6.67%），并獲得了林普利塞在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及排他性獨家商業(yè)化權益。林普利塞于2022年11月獲NMPA附條件批準，用于既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的復發(fā)或難治FL成人患者，成為首 個(gè)國產(chǎn)上市的PI3Kδ抑制劑。

       圖6. 林普利塞結構

       8月15日， CDE 官網(wǎng)顯示林普利塞擬納入優(yōu)先審評，用于既往接受過(guò)一線(xiàn)充分治療的復發(fā)和/或難治性外周 T/NK 細胞淋巴瘤成人患者。

       去年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì )（EHA）年會(huì )公布了林普利塞治療R/R FL患者的中國2期臨床試驗最新數據：患者總緩解率（ORR）為79.8%，中位PFS為13.4個(gè)月，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為12.3個(gè)月，疾病控制率（DCR）96.6%，12個(gè)月OS率為91.4%。

       今年1月13日，林普利塞片正式進(jìn)入臨床應用，由哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授和蘇州大學(xué)附屬第一醫院吳德沛教授開(kāi)出首批處方，零售價(jià)格為22800元人民幣/120粒/20mg/盒。

       其它在研的PI3K抑制劑

       盡管如此，PI3K的研發(fā)競爭還是很厲害，不少大藥企仍然在開(kāi)發(fā)PI3K抑制劑，如諾華、羅氏、安進(jìn)和阿斯利康等，國內也有很多藥企在開(kāi)發(fā)PI3K的抑制劑如百濟神州和信達等（圖7）。

       但是如前面所示，PI3K藥物開(kāi)發(fā)困難重重，即使上市了都有可能因為毒 性問(wèn)題被撤適應癥，其它新藥的研發(fā)也遇到種種困難，去年2月份，Incyte公司向FDA撤回了parsaclisib針對FL、MZL和套細胞淋巴瘤（MCL）的新藥上市申請（NDA），隨后3月份，FDA拒絕了MEI Pharma的zandelisib上市申請，臨床上也有很多PI3K抑制劑被終止，如Pilaralisib（XL147）、Sonolisib（PX-866）和SAR260301等。

       Parsaclisib是由美國Incyte研發(fā)的靶向PI3Kδ的新型口服抑制劑，對于抑制PI3Kδ在惡性B細胞淋巴瘤的生長(cháng)、存活中起到重要作用。在臨床前研究中，它展現出的高選擇性和有效性的數據使其有潛力為淋巴瘤及其它惡性血液腫瘤患者提供臨床獲益。2018年底，信達生物制藥和Incyte達成戰略合作和獨家開(kāi)發(fā)協(xié)議，信達生物以高達約3.9億美元（含4000萬(wàn)美元首付款）的總金額引進(jìn)了pemigatinib（FGFR1/2/3抑制劑）、itacitinib（JAK1抑制劑）及parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）三款產(chǎn)品。

       2022年10月25日，帕薩利司片（parsaclisib，IBI376）在中國首次申報上市，隨后11月，parsaclisib被CDE納入優(yōu)先審評，用于既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的復發(fā)或難治性FL成人患者。2023年1月6日，parsaclisib的新藥上市申請獲得CDE受理。此次NDA受理基于parsaclisib的一項在中國開(kāi)展的II期臨床（NCT04298879）研究結果：在既往接受過(guò)至少兩種系統性治療的FL患者（n=61）中，客觀(guān)緩解率（ORR）為86.9%，完全緩解率（CR）為31.1%，部分緩解（PR）率為55.7%。中位緩解持續時(shí)間（DOR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達到。

       然而今年4月份Incyte公司宣布縮減其研發(fā)管線(xiàn)，共終止6項研究，其中包括結束parsaclisib針對溫抗體型自身免疫溶血性貧血的3期研究。

       圖7. 部分臨床在研的PI3K藥物

       PI3Kα H1047R變構抑制劑

       上市的5款PI3K藥物中只有諾華的Alpelisib（Piqray）是靶向PI3K，于2019年5月24日被FDA批準上市，與氟維司群聯(lián)合用于激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性，PIK3CA突變，晚期或轉移性乳腺癌絕經(jīng)后女性和男性。

       2022年4月6日，alpelisib被FDA批準新的適應癥，用于治療需要接受系統治療的PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(cháng)疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者，成為首 個(gè)被FDA批準的PROS治療藥物。

       不同于其它PI3K抑制劑，Alpelisib獲批之后銷(xiāo)量不錯，2020銷(xiāo)售額突破3億美元，得益于PROS適應癥的獲批，2023年第一季度銷(xiāo)售額達到1.16億美元，同比增長(cháng)61%，第二季度銷(xiāo)售額達到1.3億美元，同比增長(cháng)54%。

       Alpelisib的表現振奮人心，基于此，很多藥企開(kāi)發(fā)選擇性PI3Ka抑制劑，如羅氏的Inavolisib和Petra Pharm的Serabelisib等。

       PI3Kα是一種異二聚體，由催化亞基p110α和調節亞基p85α組成，催化亞基p110α在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，主要包括E542K、E545K和H1047R，很多藥企開(kāi)始研發(fā)靶向PI3Kα突變位點(diǎn)的選擇性抑制劑，如禮來(lái)的LOXO-783、Relay Therapeutics的RLY-2608和Scorpion的STX-478等（圖8）[3]。

       圖8. PI3Ka結構以及突變位點(diǎn)

       LOXO-783是禮來(lái)研發(fā)的靶向PI3Kα H1047R突變位點(diǎn)的變構抑制劑，也是禮來(lái)非常重視的一款早期研發(fā)管線(xiàn)，它是一種強效、高度突變選擇性和可入腦的化合物，不抑制野生型PI3Kα、其他PI3K亞型或其他激酶。

       目前LOXO-783正在進(jìn)行兩項Ia/Ib 期研究（NCT05894928和NCT05307705），用于治療 PIK3CA H1047R 突變的晚期乳腺癌和其他實(shí)體瘤患者的療效和安全性，今年2月份，禮來(lái)報道了LOXO-783與標準治療（SOC）在臨床前乳腺癌模型中的療效的數據結果（PIKASSO-01試驗，NCT05307705）：LOXO-783結合SOC治療在含有PI3Kα H1047R（單突變或雙突變）的HR+ 和三陰性乳腺癌顯示出協(xié)同的抗腫瘤功效（圖9）[4]。

       圖9. LOXO-783與SOC治療聯(lián)用結果

       去年 11 月被NMPA批準臨床（受理號：JXHL2200238），成為國內個(gè)獲批臨床的PI3Kα H1047X 變構抑制劑。

       RLY-2608是由Relay Therapeutics研發(fā)的一款靶向PI3Kα H1047R突變位點(diǎn)的變構抑制劑，對野生型PI3Kα活性很弱。但是今年披露的一項一期臨床中期數據顯示16例可評估療效的患者中，9例（56%）的患者腫瘤縮小，僅1例患者達到unconfirmed PR，首次消息影響，Relay的股價(jià)一天跌掉36%，創(chuàng )歷史新低。不過(guò)RLY-2608相比于其他非選擇性PI3Kα抑制劑來(lái)說(shuō)安全性?xún)?yōu)勢更為明顯，由于副作用導致alpelisib停藥的17例患者中，接受RLY-2608治療后都沒(méi)有出現3級及以上副作用。

       STX-478是由Scorpion基于Drug-hunting platform發(fā)現靶向PI3Kα H1047R突變位點(diǎn)的變構抑制劑，使小分子特異性靶向PI3Kα突變體，避免脫靶產(chǎn)生的代謝副作用。STX-478對PI3Kα H1047R的選擇性超PI3Kα野生型14倍（IC50:11 nMvs146 nM），STX-478具備適當的CNS滲透性可治療腦腫瘤，較長(cháng)的半衰期和最小的峰谷血藥濃度支持每日一次的給藥并達到良好的治療指數。

       今年5月份，Scorpion Therapeutics宣布STX-478的1/2期臨床試驗中首次給藥，1/2期臨床試驗將評估STX-478作為多種實(shí)體瘤的單一療法，包括乳腺癌和婦科癌癥、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）等，以及單一療法和與批準的藥物聯(lián)合用于HR+/HER2-乳腺癌患者。Scorpion公司預計將在2024年公布初步的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結果，包括STX-478對提示抗腫瘤活性的潛在生物標志物的影響的數據[5]。

       小結

       PI3K基因擴增發(fā)生在很多腫瘤中，是一個(gè)有前景的腫瘤靶點(diǎn)，目前已獲批上市5款藥物，除了諾華的alpelisib的靶向PI3Kα，其它的都靶向PI3Kδ。

       但是近幾年由于安全性問(wèn)題很多PI3K上市藥物的適應癥被撤回，不僅如此，還有一些藥物的上市申請也被拒絕，一時(shí)間使得PI3K藥物研發(fā)烏云籠罩。然而諾華的alpelisib逆勢而為，不僅獲批乳腺癌適應癥，去年還獲批用于治療PIK3CA相關(guān)過(guò)度生長(cháng)疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者新的適應癥，今年上半年得銷(xiāo)量大幅度增加至2.46億美元。

       國內目前獲批上市的只有石藥集團從Verastem引進(jìn)的PI3Kδ/γ雙重抑制劑度維利塞膠囊（Duvelisib）和瓔黎/恒瑞的林普利塞片。近期，林普利塞擬納入優(yōu)先審評，用于既往接受過(guò)一線(xiàn)充分治療的復發(fā)和/或難治性外周 T/NK 細胞淋巴瘤成人患者。

       盡管PI3K的藥物研發(fā)遭受挫折，但是還是有很多藥企仍然在開(kāi)發(fā)不同類(lèi)型的PI3K抑制劑以及探索它們新的適應癥，如pan-PI3K，亞型選擇性PI3K抑制劑或者靶向PI3K突變位點(diǎn)的選擇性，希望能夠減少毒副作用，提高安全性。

       References

       1.Yan He, Miao Miao Sun, Guo Geng Zhang, Jing Yang, Kui Sheng Chen, Wen Wen Xu and Bin Li, Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy, Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:425）

       2.https://www.fda.gov/media/161777/download.

       3.Discovery and characterization of RLY-2608, the first allosteric, mutant, and isoform-selective inhibitor of PI3Kα.

       4.https://www.loxooncology.com/docs/publications/sabcs2022_puca.pdf

       5.Scorpion Therapeutics Announces First Patient Dosed in Phase 1/2 Clinical Trial of STX-478, Its Mutant-Selective PI3Kα Inhibitor for the Treatment of Breast Cancer and Other Solid Tumors – Scorpion Therapeutics (scorpiontx.com).