越是激動(dòng)人心的目標，實(shí)現起來(lái)越是困難。

       三年前，TIGIT靶點(diǎn)頂著(zhù)“下一個(gè)PD-1”的名頭橫空出世，集中萬(wàn)千寵愛(ài)于一身。

       遺憾的是，在這三年的征程中，迎接TIGIT靶點(diǎn)的，是一次又一次的失敗。從羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab先后敗走小細胞肺癌、非小細胞肺癌，再到默沙東折戟于非小細胞肺癌，TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)幾乎被判了“死刑”。

       然而，頂著(zhù)無(wú)數質(zhì)疑和壓力，仍有一批公司選擇前行。

       終于，在一次次失敗后，羅氏“意外”地帶來(lái)了久違的好消息，Tiragolumab在三期臨床試驗的中期分析里，展現出了積極的臨床數據。

       被判了“死刑”的TIGIT靶點(diǎn)，似乎又支棱起來(lái)了，人們開(kāi)始重新審視它的未來(lái)，市場(chǎng)也迅速給出反饋。數據流出后，羅氏股價(jià)漲4.33%，布局TIGIT的一眾玩家，股價(jià)也紛紛上漲。

       雖然，眼下的臨床數據還不足以說(shuō)明TIGIT靶點(diǎn)已經(jīng)徹底安全，但至少這樣的數據又給了TIGIT靶點(diǎn)再來(lái)一次的機會(huì )。

       這，才是最難能可貴的。

       一份“意外”泄露的臨床數據

       羅氏作為T(mén)IGIT靶點(diǎn)領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，一舉一動(dòng)都關(guān)乎著(zhù)TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)。

       過(guò)去一段時(shí)間內，羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab在肺癌領(lǐng)域兩度遇挫。

       先是在2022年3月底，Tiragolumab聯(lián)用PD-L1單抗治療小細胞肺癌的三期臨床失敗。隨后的5月份，Tiragolumab針對非小細胞肺癌（NSCLC）的III期臨床試驗的中期結果，未達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）這一主要終點(diǎn)，另一個(gè)共同主要終點(diǎn)總生存期（OS）分析還不成熟，還需要完成下一階段才能完成分析。

       整個(gè)TIGIT靶點(diǎn)的發(fā)展，也隨著(zhù)Tiragolumab的失敗而命懸一線(xiàn)。但如今，情況開(kāi)始發(fā)生變化。

       羅氏一份“意外”泄露的臨床數據，將本處在懸崖邊緣的TIGIT靶點(diǎn)，向安全區拉了一把。

       近日，由于羅氏內部人員的錯誤操作，周二晚上Tiragolumab 正在進(jìn)行的3期中期數據被“意外”掛到了羅氏官網(wǎng)上。

       隨后羅氏刪除了相關(guān)數據，并不得不發(fā)公告披露SKYSCRAPER-01三期臨床研究的第二次中期分析數據。

       在這項臨床試驗中，羅氏測試了Tiragolumab 與PD-L1單抗Tecentriq聯(lián)合治療NSCLC的療效。結果顯示，截至2022年11月，在534例PD-L1高表達患者中，經(jīng)過(guò)15.5個(gè)月的隨訪(fǎng)，聯(lián)合治療組的總生存期尚未達到，預期為22.9個(gè)月；對照組PD-L1單抗的總生存期為16.7個(gè)月。

       這也就意味著(zhù)，接受聯(lián)合治療的患者比單獨服用Tecentriq 的患者平均壽命長(cháng)6.2個(gè)月。

       雖然這并非是最終的臨床試驗結果，但要知道，延長(cháng)總生存期是FDA評判一款抗癌藥物療效的黃金標準，所以這一積極的OS數據，對于Tiragolumab而言，是一個(gè)好消息。

       如果羅氏能夠在最終的臨床試驗分析中，繼續保持總生存期方面的優(yōu)勢，那么Tiragolumab將會(huì )有很大的機會(huì )獲批上市。

       而這也將意味著(zhù)TIGIT靶點(diǎn)爬出失敗的深淵。也正因此，在這一消息傳出后，不僅羅氏股價(jià)上漲4.33%，更是帶動(dòng)其他布局TIGIT靶點(diǎn)的企業(yè)大漲，比如TIGITArcus Biosciences股價(jià)上漲22%、iTeos Therapeutics股價(jià)上漲14%。

       暫不具意義的三期臨床數據

       不過(guò)，回歸理性來(lái)看，羅氏最新公布的SKYSCRAPER-01臨床數據，雖然展示出了Tiragolumab的積極效果，但這并不意味著(zhù)TIGIT靶點(diǎn)能夠成功上岸。

       事實(shí)上，從統計學(xué)的角度來(lái)看，目前這項積極的臨床試驗暫不具備任何意義。

       我們都知道，在腫瘤學(xué)隨機臨床試驗中，經(jīng)常使用藥物風(fēng)險比（HR）來(lái)估計至事件發(fā)生時(shí)間終點(diǎn)的治療效果，HR數值越低意味著(zhù)獲益越多。

       這項臨床試驗的HR為0.81，這也就意味著(zhù)，相比對照組，試驗組能將患者的死亡風(fēng)險降低19%。

       要知道，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì ) (ASCO)在NSCLC試驗中定義HR低于0.8的試驗才具有臨床意義。換句話(huà)說(shuō)，HR為0.81，意味著(zhù)整體數據暫時(shí)沒(méi)有臨床意義。

       此外，這項臨床試驗中P值為0.081，在統計學(xué)上，P<0.05時(shí)才被認為是有顯著(zhù)性差異，顯然，目前這一臨床數據尚不具備統計學(xué)意義。

       當然，目前這一臨床試驗數據尚未成熟，試驗組與對照組之間的差距還在擴大。這也就意味著(zhù)，到最終分析時(shí)，HR的數值可能會(huì )低于0.8。屆時(shí)，Tiragolumab或許也能夠在最終的分析中翻盤(pán)。

       但這依然難言樂(lè )觀(guān)。

       退一步來(lái)說(shuō)，即便臨床試驗最終能夠成功，但后續Tiragolumab能否在商業(yè)化上獲得成功仍是個(gè)未知數。

       從Tiragolumab與PD-1單抗聯(lián)用的現有臨床數據來(lái)看，其為患者帶來(lái)的臨床效益并不牢靠，并未如業(yè)界期待的那樣，達到如同PD-1一般的超強效果。未來(lái)，即便Tiragolumab能夠達到臨床終點(diǎn)，大概率也是踩在藥物有限性及格線(xiàn)的邊緣成功。

       而若是想要憑借表現平平的臨床數據開(kāi)拓天地，絕非易事。

       總體而言，從臨床試驗的徹底成功，再到商業(yè)化的大獲全勝，Tiragolumab要走的路還很長(cháng)。

       TIGIT尚不確定的未來(lái)

       Tiragolumab在非小細胞肺癌領(lǐng)域表現出的不確定性，并不孤立存在，在此前Tiragoluma取得積極結果的肝癌領(lǐng)域也是如此。

       就在3個(gè)月之前，羅氏的TIGIT單抗在晚期肝癌中也帶來(lái)積極的好消息。

       在一項名為MORPHEUS的1b/2期臨床試驗中，羅氏評估了Tiragolumab與目前肝癌一線(xiàn)療法阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（T+A療法）聯(lián)用，一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌患者的效果。

       結果顯示，三藥聯(lián)合組的客觀(guān)緩解率（ORR）為42.5%，而T+A療法組ORR僅為11.1%。也就是說(shuō)，三藥聯(lián)合療法將現有療法的ORR提高了3倍多。

       在中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）這一指標上，三藥聯(lián)合組為11.1個(gè)月，比T+A療法組的無(wú)進(jìn)展生存期高出了4.2個(gè)月的時(shí)間，同樣提升不少。

       從這些數據來(lái)看，Tiragolumab似乎有潛力在肝癌領(lǐng)域一展拳腳。

       但不能忽視的是，這項針對肝癌的臨床試驗中，入組患者過(guò)少，且試驗組與對照組患者比例懸殊，試驗組中患者人數為40人，而對照組的入組患者僅有18人。

       對照組的樣本量太少且與試驗組患者數量比例懸殊，造成的可能結果是，臨床數據可能并沒(méi)有很好的代表性，無(wú)法說(shuō)明實(shí)際情況。并且，在這項臨床試驗中，對照組的發(fā)揮失常，也在一定程度上凸顯了試驗組的數據良好。

       在奠定T+A療法在肝癌領(lǐng)域治療地位的IMbrave150三期臨床試驗中，在同樣的用藥量和用藥頻率下，T+A療法的ORR達到了27%，mPFS達到6.8個(gè)月。

       如果以后者的數據作為對照，Tiragolumab+T+A三藥聯(lián)合療法的效果，看起來(lái)也就沒(méi)有那么驚艷了。

       總的來(lái)看，這兩項臨床試驗所展示出的積極數據，都只是讓TIGIT單抗贏(yíng)面變大了。過(guò)去TIGIT靶點(diǎn)成功的贏(yíng)面或許只有20%，如今增加到了50%。

       至于，Tiragolumab是否能完全達到臨床終點(diǎn)，獲得真正的成功，目前仍是一個(gè)未知數。這也提醒我們，對于TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)無(wú)需過(guò)度悲觀(guān)，但也不能盲目樂(lè )觀(guān)。

       回看TIGIT靶點(diǎn)這幾年的預期反轉再反轉，理性看待它的發(fā)展與未來(lái)，或許當下是最合適的態(tài)度。