慢性咳嗽（CC）是一種常見(jiàn)的疾病，其患病率高達12%，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。除了對因治療外，目前針對慢性咳嗽治療的藥物較少?；诼钥人缘陌l(fā)生機制，發(fā)現部分鎮痛藥及抗抑郁藥有鎮咳作用，主要有阿 片類(lèi)鎮痛藥可 待 因和嗎 啡，神經(jīng)病理性疼痛鎮痛藥加巴噴丁和普巴瑞林以及抗抑郁藥阿米替丁。但這些藥物并非只針對慢性咳嗽發(fā)揮作用，在臨床治療中其不良反應甚至大于實(shí)際的鎮咳作用。為了減輕藥物不良反應，一些針對咳嗽通路中不同靶點(diǎn)的靶向藥物逐漸走進(jìn)人們的視野，并在臨床實(shí)驗中取得一定成效。

       1、阿 片類(lèi)藥物

       阿 片類(lèi)藥物的代表為可 待 因和嗎 啡，是臨床上最為常用的鎮咳藥物，主要通過(guò)抑制腦干的咳嗽中樞發(fā)揮作用，其中可 待 因曾被認為是頑固性咳嗽的首選藥物。由于可 待 因可對50%的慢性咳嗽患者起效，而且對于應答者，在治療后1~2周即可獲得滿(mǎn)意的療效，故幾十年來(lái)一直被用來(lái)治療慢性咳嗽。不過(guò)，其潛在的不良反應以及代謝的個(gè)體差異也嚴重限制了其臨床應用?？?待 因的不良反應主要有惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制與減慢心率等，長(cháng)期使用會(huì )產(chǎn)生嚴重的依賴(lài)性。此外，可 待 因是一種嗎 啡前體藥物，可被肝 臟中的細胞色素P4502D6（CYP2D6）激活為嗎 啡。所以，可 待 因的療效和安全性依賴(lài)于CYP2D6 的活性和遺傳多態(tài)性，個(gè)體差異使可 待 因的生物學(xué)效應具有不可預測性。與可 待 因相比，嗎 啡在治療慢性咳嗽上具有更大的潛力。首先，從效力上講嗎 啡的止咳能力是前者的10倍。其次，嗎 啡在體內的代謝不受 CYP2D6 個(gè)體差異的影響，因此其療效與安全性是可預測的。不過(guò)，與可 待 因相同，嗎 啡也具有較強的中樞抑制作用包括嗜睡、呼吸抑制、便秘以及成癮性等。

       2、神經(jīng)病理性疼痛鎮痛藥物

       神經(jīng)病理性疼痛鎮痛代表藥物有加巴噴丁和普巴瑞林，二者均用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛。由于疼痛的神經(jīng)通路與慢性咳嗽類(lèi)似，故此類(lèi)鎮痛藥物也具有一定的止咳作用。加巴噴丁不僅是一種鎮痛藥物而且具有抗癲癇的作用，在相關(guān)報道中也報道了其良好的止咳作用。在一項隨機對照試驗中發(fā)現，與安慰劑相比加巴噴丁能顯著(zhù)改善慢性咳嗽患者Leicester 咳嗽生命質(zhì)量問(wèn)卷（LCQ）評分、咳嗽嚴重程度以及咳嗽頻率。普巴瑞林作為帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療藥物同樣在治療慢性咳嗽過(guò)程中顯示出良好的作用。近期臨床研究發(fā)現，單獨使用語(yǔ)音病理療法相比，普瑞巴林聯(lián)合語(yǔ)言病理治療慢性咳嗽能顯著(zhù)改善患者 LCQ 評分和視覺(jué)模擬評分。盡管如此，此類(lèi)藥物同樣具有較多的不良反應，其中以頭暈、定向力障礙、神志不清、疲勞和視力模糊等最為多見(jiàn)，使患者難以耐受。此外，用此類(lèi)藥物治療慢性咳嗽的研究中，主觀(guān)指標較多，缺乏客觀(guān)指標支持，故有人提出此類(lèi)藥物顯著(zhù)改善患者LCQ評分和視覺(jué)模擬評分的原因并不是真正有效，而只是弱化了患者對咳嗽的感覺(jué)。

       3、抗抑郁藥

       人們發(fā)現三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥阿米替丁除了本身具有抗抑郁的作用外對其他疾病同樣具有治療效果，包括焦慮癥、纖維肌痛、腸應激綜合征、主觀(guān)性耳聾、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。近年來(lái)，阿米替丁在治療慢性咳嗽中也顯示出一定效果。一項治療慢性咳嗽的臨床試驗證實(shí)，與可 待 因聯(lián)合愈創(chuàng )甘油醚組相比，睡前服用小劑量阿米替林在改善慢性咳嗽患者生活質(zhì)量和主觀(guān)評分上效果更佳。通過(guò)對服用阿米替丁治療特發(fā)性咳嗽的患者進(jìn)行 2~3 年的隨訪(fǎng)評估阿米替林治療特發(fā)性咳嗽的近期和長(cháng)期治療效果，結果證明阿米替林在治療成人特發(fā)性咳嗽中顯示出較好的療效和良好的耐受性。由此可見(jiàn)，阿米替丁在治療成人特發(fā)性慢性咳嗽中具有一定發(fā)展潛力。

       4、P2X3 受體阻滯劑

       P2X3受體拮抗劑Gefapixant（AF-219/MK-7264）是獲批的首 款選擇性 P2X3受體拮抗劑。在藥物Ⅱ a期試驗中， Gefapixant 將慢性咳嗽患者 24 h 咳嗽頻率降低了 74%，療效明顯優(yōu)于對照組，但是由于服用劑量過(guò)大，患者均出現了味覺(jué)障礙。隨后的Ⅱ b 期研究表明，低劑量 Gefapixant 50 mg，3次/d 能降低37% 咳嗽頻率并且味覺(jué)障礙發(fā)生率僅有48%。隨機對照試驗發(fā)現當 Gefapixant 的治療劑量≥ 30 mg 時(shí)可較大程度改善咳嗽頻率，當藥物劑量≥ 150 mg 時(shí)對味覺(jué)影響較大。這充分說(shuō)明味覺(jué)抑制與鎮咳作用呈現劑量依賴(lài)性，因此尋找味覺(jué)障礙劑量與良好鎮咳作用劑量的平衡點(diǎn)顯得尤為重要。2022 年1月20日，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準默沙東公司和日本杏林制藥株式會(huì )社的Gefapixant片劑（MK-7264，商品名：Lyfnua®）上市，用于難治性慢性咳嗽（RCC）治療。此外，新型高選擇性 P2X3 受體阻滯劑 BAY1817080、BAY1902607、S-600918 和 BLU-5937等也已經(jīng)逐漸進(jìn)入臨床試驗階段，高選擇性 P2X3 的味覺(jué)障礙發(fā)生率會(huì )更低，鎮咳作用更強。

       5、受體阻滯劑瞬時(shí)受體電位（TRP）

       ①TRPV1 拮抗劑。SB-705498是一種高度選擇性和強競爭性的長(cháng)效 TRPV1 受體拮抗劑。 研究結果顯示，SB-705498對辣椒素引起的咳嗽患者反射敏感性增加有顯著(zhù)改善，但與安慰劑相比，對24h咳嗽頻率沒(méi)有影響。XEN-D0501是新型 TRPV1 受體拮抗劑，對辣椒素誘導的豚鼠和人離體迷走神經(jīng)去極化的抑制作用比SB-705498強1000倍，其抑制效果具有濃度依賴(lài)性且作用持久。一項對RCC患者進(jìn)行的雙盲、隨機、安慰劑對照交叉研究結果顯示，XEN-D0501能顯著(zhù)降低患者對辣椒素的最大咳嗽反應，但對自發(fā)咳嗽頻率和24h咳嗽頻率沒(méi)有改善?，F有研究表明，TRPV1 拮抗劑可能不是RCC或慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的有效治療靶點(diǎn)。

       ②由于冷空氣是頑固性慢性咳嗽比較重要的誘因， TRPA1 恰巧對低溫刺激較敏感且分布于外周神經(jīng)元中，故TRPA1 受體同樣被作為治療頑固性慢性咳嗽的治療靶點(diǎn)。TRPA1 拮抗劑 HC-030031 能減弱小鼠肺上皮細胞 Ca2+內流，抑制胞內活性氧（ROS）升高，可全部或部分抑制由AITC、肉桂醛、前列腺素和緩激肽等引起的清醒豚鼠咳嗽。使用HC-030031對CC豚鼠的皮膚進(jìn)行預處理可阻斷其皮膚 TRPA1 通道，降低豚鼠長(cháng)時(shí)間暴露于寒冷環(huán)境中所導致的咳嗽高敏感性。 GRC17536是選擇性 TRPA1 拮抗劑，可抑制AITC誘導的TRPA1 通道 Ca2+內流及檸檬酸誘導的豚鼠咳嗽。雖然在豚鼠模型中具有較強的鎮咳作用，但 GRC17536在CC患者臨床試驗中并沒(méi)有顯示明顯的療效。

       ③TRPV4是另一個(gè)治療靶點(diǎn)，有實(shí)驗證明 TRPV4 及 ATP 的釋放均與 P2X3 通道激活相關(guān)，TRPV4 的拮抗作用可以從上游阻斷P2X3 的激活，這不僅避免了出現味覺(jué)障礙，而且可以起到止咳作用。然而，在最近的報道中發(fā)現選擇性 TRPV4 拮抗劑 GSK2798745 對頑固性慢性咳嗽無(wú)效，藥物研究進(jìn)一步受阻。目前，TRPV4拮抗劑的研發(fā)尚未取得突破，其原因可能與受體代償（即抑制一類(lèi)TRP受體會(huì )誘導其他受體的激活）和劑量不夠大有關(guān)。 雖然在臨床前咳嗽實(shí)驗模型中已證明 TRPV4-ATP- P2X3軸具有誘導咳嗽的重要作用，但目前尚缺乏TRPV4抑制劑在臨床CC治療中具有顯著(zhù)療效的證據，今后可充分考慮 TRPV4拮抗劑的使用劑量或與其他藥物聯(lián)合使用。

       ④AX-8是一種口服強效選擇性TRPM8激動(dòng)劑，擬被開(kāi)發(fā)用于治療CC。用 AX-8 激活表達 TRPM8的纖維能使CC 患者的上氣道敏感性正?；?，從而減少咳嗽（鎮咳作用）和咽喉刺激（反刺激作用）。在一項針對12例RCC患者的開(kāi)放標簽試驗研究中，單次給予5mg AX-8的口腔崩解片可顯著(zhù)降低RCC患者清醒咳嗽頻率。同時(shí)，數據表明 AX-8 治療可使患者咳嗽嚴重程度、咳嗽刺激和渴望咳嗽的程度減輕， AX-8 有望成為治療慢性咳嗽的新型藥物。

       6、其他鎮咳作用藥物

       除了上述藥物外已被證明有鎮咳作用的藥物并不少見(jiàn)。①Lesogaberan是一種外周作用的γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑，能抑制檸檬酸誘導豚鼠的咳嗽，顯示出鎮咳潛力。②可可堿能抑制檸檬酸誘導豚鼠的咳嗽和辣椒素誘導的咳嗽，于2009年在韓國被批準用于治療持續性咳嗽。③P物質(zhì)作為咳嗽?xún)仍葱哉T因非常重要的一環(huán)，廣泛表達在中樞和外周神經(jīng)系統中，在慢性咳嗽中發(fā)揮著(zhù)重要作用。其作用于神經(jīng)激肽-1 受體（NK1R）可介導與咳嗽、疼痛、嘔吐、抑郁及神經(jīng)退行性疾病等過(guò)程。最近，作用于中樞 NK1R 的拮抗劑 Orvepitant 在一項治療慢性咳嗽的研究中顯示出良好的鎮咳潛力。APRAPANT 同樣作為 NK1R 拮抗劑，顯著(zhù)降低了肺癌相關(guān)咳嗽患者客觀(guān)咳嗽頻率。不過(guò)，此類(lèi)藥物在治療過(guò)程中顯示出較多神經(jīng)系統不良反應，其中以頭暈、嗜睡最常見(jiàn)。④最近發(fā)現色甘酸鈉的吸入劑 PA101 可與 G 蛋白偶聯(lián)受體 GPR35 結合從而降低 C 纖維的活性。不過(guò)，最近研究發(fā)現 PA101 僅對肺纖維化及 ACEI導致的慢性咳嗽有鎮咳作用，對于頑固性慢性咳嗽似乎無(wú)顯著(zhù)作用。⑤電壓門(mén)控鈉通道阻滯劑利多卡因霧化吸入也具有一定鎮咳效果，其作用機制得益于電壓門(mén)控鈉通道在動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳播中的關(guān)鍵作用。

       隨著(zhù)人們對慢性咳嗽認識的深入，越來(lái)越多鎮咳藥物被發(fā)現，慢性咳嗽的治療也更加具有針對性。但大多藥物的鎮咳作用尚不明確，需要進(jìn)一步的臨床試驗對其機制、安全性及療效進(jìn)行詳細評估，藥物治療慢性咳嗽依然任重而道遠。

       參考資料

       [1]姚玥,吳灝,張家碩等.咳嗽治療靶點(diǎn)及其新藥研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2023,32(15):1538-1545.

       [2]趙凌云,李宏云.慢性咳嗽的治療新進(jìn)展[J].中國全科醫學(xué),2021,24(08):930-940+946.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。