根據《中國阿爾茨海默病2022報告》2019年全球阿爾茨海默?。ˋD）年齡標化患病率為682.5/10萬(wàn)，中國為788.3/10萬(wàn)，患病人群基數龐大，藥物需求巨大。
1993-2003年獲批的幾款AD藥物都只能緩解癥狀，無(wú)法有效減緩病程惡化。而2003-2021年期間以羅氏為代表的各大藥廠(chǎng)入局，都遭遇了滑鐵盧?？梢?jiàn)，AD藥物研發(fā)極具挑戰性。
AD藥物研發(fā)痛難點(diǎn)
機制未明確，治療手段有限
迄今為止，AD病情仍然無(wú)法得到逆轉。盡管全球AD藥物的研發(fā)一直在持續進(jìn)行，但能夠進(jìn)入最后賽道沖刺終點(diǎn)的藥物卻寥寥無(wú)幾。
一方面，AD的發(fā)病機制非常復雜。盡管目前有Aβ瀑布和tau蛋白假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、血管假說(shuō)、炎癥假說(shuō)等多個(gè)發(fā)病機制理論，但AD的發(fā)病機制仍未完全闡明，沒(méi)有定論。發(fā)病機制不明成為了藥企研發(fā)巨痛。
另一方面，AD是一類(lèi)臨床異質(zhì)性較大的疾病，同病異相、同相異病的現象極為明顯。臨床上除常見(jiàn)的記憶癥狀外，還有一部分患者存在視空間障礙、精神行為癥狀、失語(yǔ)失用等，疾病異質(zhì)性也為疾病治療增加了難度。
再者，AD具有家族性遺傳性，但絕大多數均是散發(fā)的，屬于一類(lèi)多基因復雜性疾病?；?、環(huán)境等多種危險因素均能影響AD的發(fā)病。
AD藥物研發(fā)困難重重，被稱(chēng)為醫學(xué)“老大難”領(lǐng)域。從2003年起，近20年尚無(wú)AD治療相關(guān)新藥獲得FDA批準，研發(fā)一度陷入瓶頸期。但近兩年渤健、衛材和禮來(lái)等藥企率先破局，帶來(lái)了AD藥物研發(fā)的希望曙光。
Leqembi與Donanemab的較量
誰(shuí)才是優(yōu)等生？
2001年，羅氏與生物技術(shù)公司 MorphoSys AG 達成合作，共同開(kāi)發(fā)了 AD 候選藥物 gantenerumab，與已經(jīng)獲批的 aducanumab 目標一樣，這款單抗旨在清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊。
而gantenerumab的臨床研發(fā)之路可謂是一波三折。2014 年和2017 年的兩次 III 期試驗均以失敗告終。隨之，包括禮來(lái)、輝瑞等，不看好淀粉樣假說(shuō)的聲音越來(lái)越大。
而隨著(zhù)羅氏的gantenerumab于去年11月再次折戟FDA，阿爾茨海默病領(lǐng)域的競爭焦點(diǎn)落在了衛材/渤健的Leqembi（lecanemab）與禮來(lái)的Donanemab之間的雙雄爭霸上。
Leqembi和Donanemab均為靶向β淀粉樣蛋白的單抗藥物。
Leqembi是第一種也是唯一一種被證明可以降低阿爾茨海默病患者的疾病進(jìn)展率并減緩其認知和功能下降的獲批療法。Leqembi 已于今年 7 月獲得FDA的全面批準。
5月4日，禮來(lái)宣布Donanemab 治療早期阿爾茨海默病的Ⅲ期臨床研究達到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，并表示將向FDA提交上市申請，有望于2023年年底獲批。
據Bio Space網(wǎng)站消息，雖然可以從治療的角度討論這兩種β淀粉樣蛋白抗體，但業(yè)內專(zhuān)家一致認為，在沒(méi)有頭對頭試驗的情況下，無(wú)法對其療效和安全性進(jìn)行直接比較。Leqembi和Donanemab針對的患者群體略有不同，作用機制也各不相同，因而兩者的治療決策稍顯復雜。
美國KOL社區的醫生對這兩款藥物的評價(jià)也是難分伯仲，與之前的藥物相比，Leqembi和Donanemab都是他們目前見(jiàn)過(guò)上好的AD藥物。
有效性方面，Leqembi Clarity AD臨床試驗的主要終點(diǎn)是全球認知和功能量表，即臨床癡呆評分盒總和（CDR-SB）。試驗結果表明，與安慰劑相比，Leqembi 18 個(gè)月時(shí)CDR-SB的臨床下降減少 27%。
在所有淀粉樣蛋白陽(yáng)性的早期癥狀受試者中，與安慰劑相比，Donanemab使得阿爾茨海默病綜合評定量表（iADRS）下降率降低 22%，CDR-SB下降率降低 29%。
在中低水平tau 含量的受試者中，與安慰劑相比，Donanemab使得iADRS 下降 35%，CDR-SB 下降 36%。
在輕度認知障礙（中低度 tau）患者中， iADRS和CDR-SB分別下降60%和 46%。
安全性方面，主要值得關(guān)注的不良事件為淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常（ARIA）。Leqembi 三期試驗中ARIA總發(fā)生率為21.3%，Donanemab為36.8 %。從ARIA發(fā)生率數據上看，Leqembi則略勝一籌，因為它更安全，更受患者和臨床醫生青睞。
給藥方案方面，Leqembi的給藥頻率為兩周一次，Donanemab為每月一次。從患者依從性上比較而言，Donanemab是這局battle贏(yíng)家。
另一方面，從Leqembi的Ⅱ期數據來(lái)看，Leqembi不僅能夠清除淀粉樣蛋白，還能夠優(yōu)先靶向淀粉樣β蛋白原纖維。且進(jìn)一步的持續治療能夠降低淀粉樣蛋白和Tau水平。
這兩項試驗并非頭對頭，但就目前的四個(gè)方面的比拼來(lái)看，雙方打成平手。
但值得注意的是，無(wú)論是Donanemab還是Leqembi，兩者都只是在一定程度上延緩AD患者認知能力的惡化速度而非治愈。
300億市場(chǎng)，誰(shuí)將稱(chēng)霸
隨著(zhù)FDA于今年 7 月對 Leqembi 的傳統批準，美國醫療保險和醫療補助服務(wù)中心（Centers for Medicare and Medicaid Services）擴大了其覆蓋范圍，允許在臨床試驗之外憑處方購買(mǎi)Leqembi。
目前，經(jīng)診斷患有輕度認知障礙或輕度阿爾茨海默病癡呆癥，并有證據表明大腦中有β-淀粉樣蛋白沉積的患者便可在市場(chǎng)上買(mǎi)到Leqembi。
覆蓋范圍擴大，意味著(zhù)Leqembi的可及性大大增加，銷(xiāo)售額自然也就水漲船高。
衛材發(fā)言人透露，預計到2024年3月31日（即該公司財年結束時(shí)），美國將有約1萬(wàn)名患者使用該藥，并預計到2030年，Leqembi的全球年銷(xiāo)售額將達到70億美元。
此外，據Mizuho Americas股票研究部董事總經(jīng)理兼高級生物技術(shù)分析師Salim Syed預計，Leqembi和Donanemab的市場(chǎng)規模都將達到300億美元左右，其中Leqembi的凈銷(xiāo)售額峰值將達到120億美元。GlobalData 公司則預測 2023 年至 2028 年Leqembi的銷(xiāo)售額將達到 129 億美元。
而如果Donanemab獲批，醫保覆蓋標準有望擴展到Donanemab。如此一來(lái)，誰(shuí)是AD藥物市場(chǎng)領(lǐng)導者難下定論。
如此龐大的市場(chǎng)規模，除衛材和禮來(lái)外，強生/輝瑞、默沙東、羅氏等MNC也曾有過(guò)布局，但都相繼失利。
2012年，強生/輝瑞的AD單抗藥物bapineuzumab的III期臨床試驗宣告失??；2017年，默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)AD藥物BACE抑制劑verubecestat。2018年，強生宣布終止了BACE抑制劑atabecestat II/III期臨床試驗。
國內藥企布局方面，先聲藥業(yè)海外引進(jìn)的口服小分子varoglutamstat，目前處于臨床期，有效性和安全性已經(jīng)初步驗證；恒瑞醫藥的國產(chǎn)AD生物藥SHR-1707目前進(jìn)入了I期臨床研究階段；新華制藥與沈陽(yáng)藥科大學(xué)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的OAB-14，臨床前研究表明能顯著(zhù)減少B淀粉樣蛋白，目前處于I期階段。
結 語(yǔ)
AD賽道充滿(mǎn)荊棘，渤健和禮來(lái)率先攀上高峰。盡管Donanemab 尚未獲批，但其向Leqembi 發(fā)起的頭對頭試驗可謂是來(lái)勢洶洶。而Leqembi也不甘示弱，用積極臨床數據展示了自己的有效性。因此，AD賽道領(lǐng)導者的較量目前難分勝負，或許要等到年底Donanemab獲批結果公布才能見(jiàn)分曉。
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