阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的優(yōu)赫得在總試驗人群中的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，中位總生存期為13.4個(gè)月

       該結果再次證實(shí)優(yōu)赫得作為潛在泛癌種療法，可用于既往經(jīng)治的HER2表達實(shí)體瘤患者，并為目前與全球監管機構的注冊討論提供支持

       2023年10月25日， 阿斯利康和第一三共正在進(jìn)行中的II 期試驗DESTINY-PanTumor02的主要分析的結果表明，優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過(guò)治療的HER2表達晚期泛瘤種患者中展現出具有臨床意義持續應答，繼而帶來(lái)具有臨床意義的生存獲益。

       包括該研究首次報告的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）結果已在西班牙馬德里舉行的 2023 年歐洲腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )上公布（摘要# LBA34），全文同步發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）上。

       德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的一款獨特設計的HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

       在主要分析中，對于既往接受過(guò)治療的HER2表達晚期實(shí)體瘤患者，包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰 腺癌或其他腫瘤，德曲妥珠單抗在研究者評估的總體試驗人群的中位PFS為6.9個(gè)月（95% CI 5.6-8.0），中位OS為13.4個(gè)月（95% CI 11.9-15.5）。德曲妥珠單抗在這些患者中顯示出客觀(guān)緩解率（ORR）達37.1%，中位緩解持續時(shí)間（DoR）為 11.3 個(gè)月（95% CI 9.6-17.8）。

       美國得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥治療研究系主任兼該試驗的首席研究員 Funda Meric-Bernstam博士表示：“本次主要分析結果證實(shí)了DESTINY-PanTumor02試驗中期分析時(shí)所顯示出的療效，HER2表達晚期泛實(shí)體瘤患者獲得的治療應答可帶來(lái)具有臨床意義的生存獲益。目前無(wú)HER2靶向療法獲批，基于上述結果，德曲妥珠單抗可能改變缺乏治療選擇HER2表達晚期腫瘤患者的結局。”

       阿斯利康首席醫療官兼腫瘤首席開(kāi)發(fā)官Cristian Massacesi表示：“來(lái)自DESTINY-PanTumor02試驗的最新數據再次表明HER2作為靶向生物標志物在一系列實(shí)體瘤研究中的重要性。德曲妥珠單抗有可能為既往接受過(guò)治療的HER2表達腫瘤患者提供更好的治療效果，我們也希望盡快向他們提供這一重要藥物用于臨床。”

       第一三共腫瘤研發(fā)全球負責人Mark Rutstein博士表示：“改善患者的生存狀況是抗腫瘤治療的主要目標之一，DESTINY-PanTumor02看到的具有臨床意義的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的結果令人鼓舞。這些結果為德曲妥珠單抗提供了更多證據，使其有可能成為第一個(gè)獲批用于泛瘤種的HER2表達腫瘤患者的抗體偶聯(lián)藥物。”

       DESTINY-PanTumor02試驗主要分析結果總結：

       BTC，膽道癌；CI，置信區間；DoR，緩解持續時(shí)間；IHC，免疫組化；NR，未達標；ORR，客觀(guān)反應率；OS，總生存期；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期

       由研究者進(jìn)行的ORR分析是在接受≥1劑T-DXd治療的患者中進(jìn)行的：所有患者（n=267；基于中央實(shí)驗室檢測的 67例患者，IHC 1+[n=25]、IHC 0[n=30]或IHC狀態(tài)未知[n=12]），以及基于中央實(shí)驗室檢測確認的HER2 IHC 3+（n=75）或IHC 2+（n=125）狀態(tài)患者。

       對接受≥1劑T-DXd治療的有客觀(guān)緩解的患者進(jìn)行DoR分析；所有患者（n=99；包括19例經(jīng)中央實(shí)驗室檢測為IHC 1+ [n=6]、IHC 0 [n=9]或IHC狀態(tài)未知[n=4]的患者）和經(jīng)中央實(shí)驗室檢測確認為HER2 IHC 3+ (n=46)或IHC 2+ (n=34)狀態(tài)的患者。[i]

       [i] 乳房外佩吉特病、頭頸癌、口咽腫瘤和唾液腺癌的緩解率

       在DESTINY-PanTumor02試驗的主要分析中探索性分析的一部分，經(jīng)中心實(shí)驗室檢測確認HER2表達IHC 3+的患者的治療反應率較高，德曲妥珠單抗ORR 61.3%（95% CI：49.4-72.4）。德曲妥珠單抗的中位PFS為11.9個(gè)月（95% CI：8.2-13.0），中位OS為21.1個(gè)月（95% CI：15.3-29.6），中位DoR為22.1個(gè)月（95% CI：9.6-NR）。這些極具臨床意義的結果支持了今年早些時(shí)候在 2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )公布的試驗中期分析結果。

       德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗一致，沒(méi)有發(fā)現新的安全性信號。最常見(jiàn)的3級或以上治療期間出現的不良事件（TEAEs）是中性粒細胞減少（19.1%）、貧血（10.9%）、疲勞（7.1%）和血小板減少（5.6%）。

       在DESTINY-PanTumor02試驗中經(jīng)獨立評審委員會(huì )判定：有28名患者（10.5%）出現了與德曲妥珠單抗治療相關(guān)的間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎。其中大部分（9.0%）為輕度（1級或2級），觀(guān)察到1例（0.4%）3級不良事件，無(wú)4級不良事件，3例（1.1%）5級不良事件。

       HER2在實(shí)體瘤中的表達

       HER2 是一種酪氨酸激酶受體生長(cháng)促進(jìn)蛋白，在全身各種組織細胞表面表達，參與正常細胞生長(cháng)[1],[2] 。在某些癌癥中，細胞的HER2表達被上調或具有激活突變[1],[3]。HER2蛋白過(guò)度表達可能是HER2基因擴增的結果，通常與侵襲性疾病和不良預后有關(guān)[4]。

       雖然 HER2靶向療法已用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌，但還需要更多研究來(lái)評估它們在治療其他表達 HER2 的腫瘤類(lèi)型中的潛在作用[2],[5],[6]。

       HER2 是膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌和胰 腺癌中的一種新興生物標志物[3] 。由于在以上腫瘤類(lèi)型中并不常規進(jìn)行檢測，因此可參考的文獻有限。在這些實(shí)體瘤中，據報道 HER2 過(guò)表達 (IHC3+) 的發(fā)生率為1%至28%[7],[8] 。對于這些HER2表達的實(shí)體瘤，特別是那些已經(jīng)進(jìn)展或難治性的實(shí)體瘤，存在著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足需求，而目前尚未獲批針對這些癌癥的HER2靶向療法[2],[9]。

       關(guān)于DESTINY-PanTumor02

       DESTINY-PanTumor02 是一項全球性、多中心、多隊列、開(kāi)放標簽的 II 期研究，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在既往接受過(guò)治療的HER2表達的實(shí)體瘤的療效和安全性，患者包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰 腺癌和其他腫瘤。

       DESTINY-PanTumor02的主要療效終點(diǎn)是由研究者評估的 ORR。次要終點(diǎn)包括 DoR、疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。

       DESTINY-PanTumor02試驗已在亞洲、歐洲和北美多地招募了267名患者。有關(guān)該試驗的更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專(zhuān)有的DXd ADC技術(shù)設計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康ADC科學(xué)平臺中先進(jìn)的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物DXd）連接組成。

       基于DESTINY-Breast03試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過(guò)55個(gè)國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過(guò)一種（或一種以上）抗HER2的治療方案，或在新輔助或輔助療法期間及完成之后六個(gè)月內出現疾病復發(fā)。

       基于DESTINY-Breast04試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過(guò)40個(gè)國家被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉移階段接受過(guò)一種系統治療，或在輔助化療期間或完成后六個(gè)月內出現疾病復發(fā)。

       基于DESTINY-Lung02 試驗結果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過(guò)30個(gè)國家被批準用于治療患有不可切除或轉移性非小細胞肺癌的成人患者經(jīng)當地或區域批準的檢測發(fā)現其腫瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突變，并且接受過(guò)既往的全身治療。在美國繼續批準該適應癥可能取決于確診試驗中對臨床獲益的驗證和描述。

       基于DESTINY-Gastric01試驗和/或DESTINY-Gastric02試驗結果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個(gè)國家被批準用于治療患有局部晚期或轉移性HER2陽(yáng)性胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的成人患者，這些患者既往接受過(guò)基于曲妥珠單抗的治療方案。

       關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計劃

       評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進(jìn)行中。

       關(guān)于與第一三共合作

       2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場(chǎng)（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應。

       關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

       阿斯利康正引領(lǐng)著(zhù)腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

       阿斯利康專(zhuān)注于具有挑戰性的腫瘤疾病，通過(guò)持續不斷的創(chuàng )新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線(xiàn)，持續推動(dòng)醫療實(shí)踐變革，改變患者體驗。

       阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。

       關(guān)于阿斯利康

       阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專(zhuān)注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷(xiāo)處方類(lèi)藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見(jiàn)病和生物醫藥，包括心血管、腎 臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國家，創(chuàng )新藥物惠及全球數百萬(wàn)患者。更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)www.astrazeneca.com。

       聲明

       本文涉及未在中國獲批的產(chǎn)品或適應癥，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/適應癥的使用。

       References

       [1]. ASCO. Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.net/sites/cancer.net/files/asco_answers_guide_breast.pdf. Accessed October 2023.

       [2]. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 852748.

       [3]. Omar N, et al. HER2-an emerging biomarker in non-breast and non-gastric cancers. Pathogenesis. 2015;2(3):1-9.

       [4]. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21): 4099-4105.

       [5]. National Cancer Institute. Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer. Available at: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/fda-lung-cancer-enhertu-her2. Accessed October 2023.

       [6]. Siena S, et al. Targeting the Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Oncogene in Colorectal Cancer. Ann Oncol. 2018 May; 29(5):1108-1119.

       [7]. Yan M, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64.

       [8]. Buza N et al. Toward standard HER2 testing of endometrial serous carcinoma: 4-year experience at a large academic center and recommendations for clinical practice. Modern Pathology. 2013 Dec;26(12):1605-12.

       [9]. Meric-Bernstam F, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2019 Apr;20(4):518-530.