英飛凡單藥治療對照標準化療可降低晚期或復發(fā)性子宮內膜癌疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險29%

       第一個(gè)在晚期或復發(fā)性子宮內膜癌中證明免疫療法聯(lián)合PARP抑制劑臨床療效的III期臨床研究

       上海DUO-E III期臨床研究取得積極結果，其主要分析結果顯示：在新確診的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者的整個(gè)研究人群中，與標準化療相比，英飛凡（通用名：度伐利尤單抗）加鉑類(lèi)化療治療后，使用度伐利尤單抗單藥維持治療或度伐利尤單抗聯(lián)合利普卓（通用名：奧拉帕利）維持治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均有統計學(xué)差異和臨床獲益。

       該研究結果在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )的論文報告會(huì )上公布（報告#LBA41），同步在線(xiàn)發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上。

       在整個(gè)研究人群中，結果顯示：對照標準化療組，度伐利尤單抗加化療治療后使用度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利維持治療（度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組）和度伐利尤單抗加化療治療后使用度伐利尤單抗單藥維持治療（度伐利尤單抗治療組）可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險分別降低45%（HR 0.55; 95% CI 0.43-0.69; p<0.0001）和29%（HR 0.71; 95% CI 0.57-0.89; p=0.003）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位生存期為15.1個(gè)月，對照組為9.6個(gè)月。

       錯配修復（MMR）狀態(tài)是子宮內膜癌的一個(gè)重要生物標志物，因此在DUO-E研究中按MMR狀態(tài)進(jìn)行了預設的探索性亞組分析。錯配修復功能正常（pMMR）患者的分析結果顯示：與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險分別降低了43%（HR 0.57；95% CI 0.44-0.73）和23%（HR 0.77；95% CI 0.60-0.97）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位PFS為15個(gè)月，對照組為9.7個(gè)月。

       對錯配修復功能缺陷（dMMR）患者的分析結果顯示：與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險都有類(lèi)似降低，分別降低了59%（HR 0.41；95% CI 0.21-0.75）和58%（HR 0.42；95% CI 0.22-0.80）。

       中期總生存期（OS）數據顯示：在總體人群中，兩種治療方案都呈現出良好的趨勢。

       德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心婦科腫瘤學(xué)和生殖醫學(xué)教授、本研究的主要研究者Shannon N. Westin教授表示：“這個(gè)結果首次顯示免疫療法與PARP抑制劑相結合為患者帶來(lái)顯著(zhù)臨床改善的潛力，DUO-E研究的數據可能會(huì )為腫瘤學(xué)家提供開(kāi)創(chuàng )性的途徑來(lái)提高子宮內膜癌患者的治療效果。”

       阿斯利康全球執行副總裁、腫瘤研發(fā)負責人Susan Galbraith表示：“大多數晚期子宮內膜癌患者的治療選擇有限，尤其是那些錯配修復功能正常的患者，這個(gè)情況多年來(lái)一直沒(méi)有改變。我們很高興DUO-E研究數據顯示當度伐利尤單抗和奧拉帕利聯(lián)用或單用度伐利尤單抗時(shí)有臨床意義的疾病改善。我們期待著(zhù)與全球監管機構討論這些數據，并盡快將這些重要的創(chuàng )新治療方法帶給患者。”

       PD-L1是度伐利尤單抗在其他適應癥中的已知生物標志物?；赑D-L1狀態(tài)的預設分析顯示：在PD-L1陽(yáng)性人群中，與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險分別降低了58%（HR 0.42；95% CI 0.31-0.57）和37%（HR 0.63；95% CI 0.48-0.83）。度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組的中位PFS為20.8個(gè)月，對照組為9.5個(gè)月。

       在PD-L1陰性人群中，與對照組相比，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險分別降低了20%（HR 0.80；95% CI 0.55-1.16）和11%（HR 0.89；95% CI 0.59-1.34）。

       兩種治療方案（度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組和度伐利尤單抗治療組）的安全性和耐受性與之前臨床研究中觀(guān)察到的以及已知的單種藥物特征基本一致[1],[2]。

       在整個(gè)研究期間，度伐利尤單抗加奧拉帕利治療組報告的最常見(jiàn)不良事件（影響20%或更多患者）為貧血（62%）、惡心（55%）、疲勞和虛弱（54%）、脫發(fā)（51%）、中性粒細胞減少（42%）、便秘（33%）、血栓性全血細胞減少（30%）、腹瀉（28%）、嘔吐（26%）、周?chē)窠?jīng)病變（25%）、周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變（25%）、關(guān)節痛（24%）、食欲下降（23%）、白細胞減少（20%）和尿路感染（20%）。

       在整個(gè)研究過(guò)程中，度伐利尤單抗治療組最常見(jiàn)的不良反應是脫發(fā)（50%）、貧血（48%）、疲勞和虛弱（43%）、惡心（41%）、中性粒細胞減少（36%）、腹瀉（31%）、關(guān)節痛（30%）、血栓性全血細胞減少（28%）、便秘（27%）、周?chē)窠?jīng)病變（26%）、周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變（26%）和嘔吐（21%）。

       關(guān)于子宮內膜癌

       子宮內膜癌癥是一種高度異質(zhì)性疾病，起源于子宮內膜組織，最常見(jiàn)于絕經(jīng)女性，平均確診年齡超過(guò)60歲[3-5]。子宮內膜癌是全球第六大常見(jiàn)女性腫瘤。預計到2040年子宮內膜癌的發(fā)病率和死亡率將分別增加約46%和62%（分別從2020年的417,400例發(fā)病和97,400例死亡增加到2040年的608,130例發(fā)病和157,813例死亡）[6],[7]。

       大多數子宮內膜癌患者在確診時(shí)處于疾病的早期階段，病灶尚局限于子宮?；颊咄ǔ＝邮苁中g(shù)和/或放射治療，5年生存率很高（約95%）。晚期（III-IV期）患者的預后通常較差，5年生存率約為20-30%。傳統上，晚期子宮內膜癌的標準治療方法僅依靠化療[5],[8],[9],[10],[11],[12]。針對改善晚期或復發(fā)子宮內膜癌長(cháng)期療效的新型治療方案和策略尚有較高需求未能得到滿(mǎn)足[10],[13]。

       關(guān)于DUO-E研究

       DUO-E研究（GOG 3041/ENGOT-EN10）是一項三臂、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨床研究，旨在評估新診斷的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者中與單用鉑類(lèi)化療相比，一線(xiàn)使用度伐利尤單抗加鉑類(lèi)化療（卡鉑和紫杉醇）治療后度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗加奧拉帕利作為維持治療的有效性。

       DUO-E研究中，699名新診斷或復發(fā)的III或IV期上皮性子宮內膜癌患者被隨機分組，接受標準鉑類(lèi)基礎化療外給與度伐利尤單抗（1120mg）或安慰劑，每三周一次。在4-6個(gè)周期化療后，患者（病情未進(jìn)展）每四周接受一次度伐利尤單抗（1500mg）或安慰劑作為維持治療，同時(shí)給與300mg奧拉帕利（300mg BID，2x150mg片劑，每日兩次）或安慰劑，直至病情進(jìn)展。

       研究的雙重主要終點(diǎn)是與標準療法比較各治療組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。核心次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、安全性和耐受性。分層因素包括DNA錯配修復狀態(tài)、復發(fā)狀態(tài)和地理位置。錯配修復功能缺陷（dMMR）表明無(wú)法修復DNA復制錯誤，導致癌癥風(fēng)險增加，而錯配修復功能正常（pMMR）則表明DNA修復途徑完好，錯配修復途徑處于激活并行駛功能狀態(tài)[14],[15]。該研究由阿斯利康公司獨立贊助，在美國、歐洲、南美和亞洲等22個(gè)國家的253個(gè)研究地點(diǎn)開(kāi)展。

       有關(guān)該研究的更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)ClinicalTrials.gov。

       關(guān)于度伐利尤單抗

       英非凡（度伐利尤單抗）是一種人源化的PD-L1單克隆抗體，能夠阻止PD-L1跟PD-1和CD80的結合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并解除對免疫反應的抑制。

       基于PACIFIC III期研究，度伐利尤單抗是唯一獲得批準用于 III 期不可切除的非小細胞肺癌患者的免疫療法和全球標準治療，這些患者在化放療后無(wú)疾病進(jìn)展?；贑ASPIAN III期研究，度伐利尤單抗在美國、歐盟、日本、中國和世界上許多其他國家也被批準用于治療廣泛期小細胞肺癌 (SCLC)。此外，基于POSEIDON III期研究，度伐利尤單抗與短期療程的曲美木單抗（Imjudo）和化療聯(lián)合在美國、歐盟和日本獲批用于治療轉移性非小細胞肺癌。

       除肺癌適應癥外，基于TOPAZ-1和HIMALAYA III期研究，在美國、歐盟、日本和其他一些國家獲得批準，度伐利尤單抗與化療藥物（吉西他濱加順鉑）聯(lián)合用于治療局部晚期或轉移性膽道癌患，與曲美木單抗聯(lián)合用于治療不可切除的肝細胞癌。在少數國家，度伐利尤單抗還獲準用于先前接受過(guò)治療的晚期膀胱癌患者。

       自2017年5月首次獲批以來(lái)，已有20多萬(wàn)名患者接受過(guò)度伐利尤單抗治療。

       作為研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗正在進(jìn)行單藥以及與其他抗癌治療聯(lián)合治療小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、多種胃腸道癌和其他實(shí)體瘤患者的試驗。

       關(guān)于奧拉帕利

       奧拉帕利是第一個(gè)PARP抑制劑類(lèi)藥物，也是第一個(gè)靶向藥物用于阻斷有同源重組相關(guān)（HRR）基因缺陷細胞/腫瘤的DNA損傷應答（DDR），如BRCA1和/或BRCA2基因突變，或由其他藥物（如新型激素類(lèi)藥物[NHAs]）誘導缺陷的細胞/腫瘤。

       奧拉帕利對PARP酶的抑制，導致與DNA單鏈斷裂結合的PARP被捕獲，復制叉停滯而后崩塌，繼而DNA雙鏈斷裂，造成癌癥細胞死亡。

       奧拉帕利目前已在多個(gè)國家獲批多個(gè)瘤種的適應癥，包括對鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及單藥與聯(lián)合貝伐珠單抗分別用于 BRCA 突變 (BRCAm) 和同源重組修復缺陷 (HRD)陽(yáng)性晚期卵巢癌的一線(xiàn)維持治療； 用于胚系 BRCA 突變 (gBRCAm)、HER2 陰性轉移性乳腺癌（在歐盟和日本，這包括局部晚期乳腺癌）；用于gBRCAm，HER2 陰性高危早期乳腺癌（在日本，包括所有 BRCAm HER2 陰性高危早期乳腺癌）；用于 gBRCAm 轉移性胰 腺癌； 與阿比特龍聯(lián)合治療無(wú)化療指征的轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC)（歐盟），及單藥治療既往 NHA 治療進(jìn)展的HRR 基因突變的 mCRPC患者（歐盟和日本僅 BRCAm）。在中國，奧拉帕利被批準用于治療鉑敏感復發(fā)卵巢癌維持治療， BRCA 突變的初診晚期卵巢癌的維持治療，聯(lián)合貝伐珠單抗作為初診HRD 陽(yáng)性晚期卵巢癌的維持治療，以及BRCA 突變的 mCRPC治療。

       奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，既可作為單一療法，也可與其他潛在藥物聯(lián)合使用。兩家公司正在獨立開(kāi)發(fā)奧拉帕利，并將其與各自的PD-L1和PD-1藥物度伐利尤單抗和可瑞達（帕博利珠單抗）聯(lián)用并進(jìn)行商業(yè)化。奧拉帕利已用于全球 75,000 多名患者，針對該藥的臨床開(kāi)發(fā)計劃廣泛，阿斯利康和默沙東正共同努力評估奧拉帕利單用和作為聯(lián)合療法在多個(gè)癌癥類(lèi)型中是如何影響多種PARP依賴(lài)性腫瘤的。奧拉帕利是阿斯利康業(yè)界領(lǐng)先的針對癌細胞DDR機制的潛在新藥組合的基礎。

       關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

       阿斯利康正引領(lǐng)腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

       阿斯利康專(zhuān)注于具有挑戰性的腫瘤疾病，通過(guò)持續不斷的創(chuàng )新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線(xiàn)，持續推動(dòng)醫療實(shí)踐變革，改變患者體驗。

       阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。

       參考文獻：

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