這個(gè)周末最振奮人心的消息便是君實(shí)生物PD-1特瑞普利單抗獲美國FDA批準上市。作為國內首家出海美國成功上市的PD-1L1藥企，君實(shí)生物再度被榮耀的光環(huán)籠罩。資本市場(chǎng)上對君實(shí)生物的評價(jià)，似乎一直存在某種偏見(jiàn)，但從第一款國產(chǎn)PD-1，到國產(chǎn)“新冠特 效藥”，再到第一款成功出海美國PD-1，都在說(shuō)明君實(shí)生物的嗅覺(jué)較之一般的Biotech更為靈敏，策略也更為得當。這些偏見(jiàn)，恐怕得放一放了。

       一波三折終如愿

       早在國產(chǎn)PD-1還未誕生的2018年，彼時(shí)對第一款獲批的廠(chǎng)家呼聲最高的是信達生物，但是最終卻是君實(shí)生物捷足先登----2018年12月17日君實(shí)生物的特瑞普利單抗獲批上市，第一個(gè)適應癥為用于治療既往標準治療失敗后的局部進(jìn)展或轉移性黑色素瘤。

       時(shí)間來(lái)到2021年，國產(chǎn)PD-1的出海競賽打響，信達生物再次領(lǐng)先----2021年5月，信達生物在官網(wǎng)發(fā)布公告，其PD-1信迪利單抗的上市申請已經(jīng)獲得了美國FDA受理，適應癥為一線(xiàn)非鱗非小細胞肺癌，美國FDA做出決議的目標日期是2022年3月。

       而這次出海競賽持續了近兩年終于決出冠軍：還是君實(shí)生物。為何君實(shí)生物總能捷足先登，率先撞線(xiàn)呢，這是一個(gè)需要深入思考的問(wèn)題。

       事實(shí)上，此次特瑞普利單抗成功出海也經(jīng)歷了一波三折。

       2021年3月，君實(shí)生物向美國FDA遞交特瑞普利單抗的滾動(dòng)上市申請，當年10月獲優(yōu)先審評認定，擬定的處方藥用戶(hù)付費法案（PDUFA）目標審評日期為2022年4月；2022年7月，美國FDA再度受理了特瑞普利單抗重新提交的針對兩項鼻咽癌適應癥的上市申請，PDUFA的目標審評日期定為2022年12月23日。

       然而2022年12月，君實(shí)生物未能如期收到FDA有關(guān)上市申請的審評結論函；2023年5月，FDA完成了對特瑞普利單抗的生產(chǎn)現場(chǎng)核查，并發(fā)出了Form 483，需進(jìn)行3項反饋。

       市場(chǎng)對Form 483態(tài)度消極，認為影響很大。

       Form 483是一份由美國FDA在進(jìn)行檢查時(shí)發(fā)出的正式文件，列出了檢查員在檢查過(guò)程中發(fā)現的可能違反FDA法規的任何條件或實(shí)踐，可能涉及各種不同的問(wèn)題，如產(chǎn)品質(zhì)量控制問(wèn)題、設備清潔和維護問(wèn)題、員工培訓和記錄保持問(wèn)題等。

       至2023年9月，FDA完成對特瑞普利單抗中國三個(gè)臨床中心的臨床研究現場(chǎng)檢查，這些臨床中心開(kāi)展了兩項關(guān)鍵臨床試驗，以支持特瑞普利單抗作為一線(xiàn)治療治療轉移性或復發(fā)性鼻咽癌（NPC）或作為二線(xiàn)或以上一線(xiàn)治療的上市申請。最終，只有一個(gè)場(chǎng)所收到了FDA 483表格，并且只有一項觀(guān)察要求。

       君實(shí)生物認為這一觀(guān)察結果很容易解決，果不其然，在10月即將結束之際，特瑞普利單抗終于獲批。

       但了解了這些曲折，我們依然無(wú)法知道國產(chǎn)PD-1出海的關(guān)鍵。

       站在別人的肩膀上

       失敗仍成功之母，我們要知道國產(chǎn)PD-1出海的關(guān)鍵，可以先了解一下出海失敗的案例。

       2022年2月，信達生物發(fā)布公告披露信迪利單抗出海受挫的消息，美國FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）以14：1的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗。

       ODAC提出異議的主要原因是，信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國進(jìn)行而非國際多中心臨床研究（MRCT），不符合臨床試驗人群的多樣性原則。此外，該臨床試驗以無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為臨床終點(diǎn)，美國FDA則認為應當以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，且應該把已批準的PD-1療法作為對照組進(jìn)行頭對頭試驗。

       最終，美國FDA認為，ORIENT-11不是一項國際多中心臨床研究，不符合多區域臨床試驗計劃與設計的一般原則中概述的原則?；谶x定的終點(diǎn)和對照組，ORIENT-11的數據不適用于美國人口和美國醫療實(shí)踐，包括ORIENT-11選定的對照組采用化療為治療手段，而非在美國已被批準的PD-1單抗；主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而非美國同類(lèi)藥物申報上市采用的總生存期（OS）；中美患者之間可能存在差異；沒(méi)有反映美國境內的不同種族群體等。

       如果補做美國III期臨床，不僅開(kāi)銷(xiāo)巨大，而且耗時(shí)將超過(guò)3年，不再具有商業(yè)化意義，信達生物PD-1出海就此結束，與禮來(lái)的合作也就此分道揚鑣。

       相同的故事發(fā)生在百濟神州的替雷利珠單抗身上。

       2021年9月，百濟神州向美國FDA遞交了替雷利珠單抗二線(xiàn)治療食管鱗狀細胞癌的上市申請，PDUFA日期為2022年7月。但由于新冠旅行限制的原因，未能如期獲批。

       此后，百濟神州的海外合作伙伴諾華表示，根據美國FDA的反饋意見(jiàn)，諾華將放棄替雷利珠單抗單藥治療非小細胞肺癌（NSCLC）的美國上市申請計劃，FDA認為百濟神州對于非小細胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人數方面和用藥標準方面不能充分反映美國的情況。

       資料顯示，替雷利珠單抗申報非小細胞肺癌適應癥上市申請是基于Rationale-303臨床研究。該項研究在中國、巴西、保加利亞、立陶宛、墨西哥、新西蘭、波蘭、俄羅斯、斯洛伐克、土耳其10個(gè)國家，共86個(gè)臨床站點(diǎn)，入組了805例患者，以2:1的比例隨機至替雷利珠單抗試驗臂或多西他賽試驗臂。由此可見(jiàn)，百濟神州確實(shí)沒(méi)有納入美國患者數據，也僅比較了替雷利珠單抗與化療的療效差異，而未與現有標準療法進(jìn)行直接對比。

       總結來(lái)看，前述兩個(gè)出海失敗的案例，雖是來(lái)自?xún)蓚€(gè)不同企業(yè)的PD-1產(chǎn)品，但FDA給出的拒絕理由卻是大同小異，其基本觀(guān)點(diǎn)有二：一是在臨床試驗中，這兩款PD-1產(chǎn)品都沒(méi)有能夠納入足夠的美國患者數據；二是在藥效上，這兩款PD-1都沒(méi)能拿出證據證明比已有的治療藥物更有效果。

       而君實(shí)生物巧妙地選擇了另外一條道路。

       這種上市策略是采用鼻咽癌、食管鱗癌、肝癌等在美國是小適應癥，但在中國是常見(jiàn)疾病的方式申報上市，美國每年新增鼻咽癌僅0.22萬(wàn)例，其中新增復發(fā)/轉移性鼻咽癌0.15萬(wàn)例，特瑞普利單抗針對鼻咽癌適應癥此前獲得孤兒藥資格。

       此次君實(shí)生物特瑞普利單抗正是使用亞洲人（270例中國大陸、19例中國臺灣+新加坡）數據，符合美國“未被滿(mǎn)足的臨床需求”條件，成功豁免美國本土臨床數據而獲批上市。

       這證實(shí)采用這種上市策略能夠獲得美國FDA批準，也為中國創(chuàng )新藥出海探明了一條新路。

       那么，再次創(chuàng )造里程碑事件，對君實(shí)生物將產(chǎn)生什么樣的影響？

       能否彎道超車(chē)？

       雖然君實(shí)生物是第一個(gè)國產(chǎn)PD-1，但事實(shí)上，特瑞普利單抗的銷(xiāo)量卻是不盡人意。

       2023年上半年腫瘤治療免疫類(lèi)藥物PD-(L)1的市場(chǎng)使用占比呈現持續增長(cháng)，治療患者占比仍呈兩位數增長(cháng)，較去年下半年增速更快，增長(cháng)率為23.2%；與2022年下半年環(huán)比，增長(cháng)率為15.6%。

       截至2023年上半年結束，共有16款PD-1L1類(lèi)產(chǎn)品上市，包括11個(gè)PD-1、5個(gè)PD-L1，涉及10多個(gè)瘤種和相關(guān)的泛瘤種。其中，在第一梯隊“四小龍”之外，今年復宏漢霖的斯魯利單抗銷(xiāo)售強勁，已超君實(shí)生物的特瑞普利單抗。

       具體來(lái)看，國內市場(chǎng)中，替雷利珠單抗銷(xiāo)售18.36億元，信迪利單抗銷(xiāo)售11.97億元，斯魯利單抗銷(xiāo)售5.56億元，特瑞普利單抗銷(xiāo)售4.47億元；恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗雖未披露兩款PD-1L1銷(xiāo)售數據，但兩款合計可能排名 第一。

       事實(shí)上，特瑞普利單抗的商業(yè)化一直以來(lái)就不是特別順遂，2020年至2022年，特瑞普利單抗的銷(xiāo)售額分別為10.03億元、4.12億元、7.36億元。2021年特瑞普利單抗的銷(xiāo)售額大幅降低主要是因為醫保談判后，未能實(shí)現“以?xún)r(jià)換量”有關(guān)。

       在前期，可能是產(chǎn)能的制約，但經(jīng)過(guò)兩三年的產(chǎn)能建設之后，適應癥之爭就成為了PD-1L1競爭的焦點(diǎn)。

       截至2023年上半年，國內獲批適應癥最多的是替雷利珠單抗，達11個(gè)；之后是帕博利珠單抗（K藥）10個(gè)、卡瑞利珠單抗9個(gè)、信迪利單抗7個(gè)、納武利尤單抗（O藥）7個(gè)、特瑞普利單抗6個(gè)等。

       特瑞普利單抗在2022年新增2項大適應癥獲批，為其帶來(lái)78.77%的銷(xiāo)售額增長(cháng)，但仍明顯低于2020年的銷(xiāo)售水平。行業(yè)普遍認為，特瑞普利單抗想要提升銷(xiāo)售額，關(guān)鍵不在于國內市場(chǎng)，而在于海外。

       此番登陸美國市場(chǎng)，君實(shí)生物的海外合作伙伴Coherus對特瑞普利單抗信心滿(mǎn)滿(mǎn)。Coherus認為它在鼻咽癌適應癥的峰值銷(xiāo)售額將達到2億美元，同時(shí)表示，在指南推薦的背景下的唯一適應癥產(chǎn)品，將可能獲得一個(gè)有力的定價(jià)策略。

       Coherus信心如此之強的原因就在于特瑞普利單抗在數據上確實(shí)表現亮眼。

       在JUPITER-02的3期研究中，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著(zhù)改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），與單獨化療相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了48%；在POLARIS-02臨床研究中，特瑞普利單抗在既往化療失敗的復發(fā)性或轉移性鼻咽癌患者中表現出持久的抗腫瘤活性，客觀(guān)緩解率（ORR）為20.5%，疾病控制率（DCR）為40.0%，中位緩解率OS為17.4個(gè)月，安全性可接受。

       結語(yǔ)

       目前，國內藥企的整體研發(fā)投入和跨國大藥企相比，還是有很大的差距。但是，我們確實(shí)已經(jīng)走過(guò)了從me-too、me-better的過(guò)程，在繼續往前走的路上，出海是更好的選擇。特瑞普利單抗登陸美國事件，已經(jīng)成為中國創(chuàng )新藥歷史濃重的一筆，我們期待通過(guò)合理的策略布局，未來(lái)能有更多的中國創(chuàng )新藥出海成功。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。