B因子（CFB），又稱(chēng)C3激活劑前體，主要由肝 臟和巨噬細胞合成，是補體旁路途徑活化中的一個(gè)重要成分。而旁路途徑是以某些細菌、真菌或細菌脂多糖(內毒素)、酵母多糖、葡聚糖凝聚的IgA和IgG4等為激活起始物，直接與C3b結合，并在B因子、D因子和P因子的參與下先后形成C3轉化酶和C5轉化酶，繼而形成膜攻擊復合物（MAC）的補體激活途徑。
B因子是由733個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈糖蛋白，這些氨基酸的迂回折疊形成三個(gè)大小相近似的球形區，其中1個(gè)為Ba，其余兩個(gè)呈啞鈴狀為Bb，Bb中靠近N端的一個(gè)球形區可同C3b結合，另一個(gè)球形區可能是催化區。在Mg2+存在的情況下，B因子與C3b結合形成C3bB，隨后被D因子裂解為分子量為33kDa的Ba和63kDa的Bb兩個(gè)片段。后者再與C3b結合形成替代途徑的C3轉化酶（c3bBb）和C5 轉化酶（C3bnBb）。C3bBb和C3bnBb兩種酶中的Bb均具有絲氨酸蛋白酶活性，是裂解C3和C5的活性部位。
補體系統是機體固有免疫的重要組成部分，在病原體免疫監測和維持組織穩態(tài)中起著(zhù)重要作用。深入研究發(fā)現，補體系統參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，如神經(jīng)系統疾病阿爾茲海默（AD）、視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、重癥肌無(wú)力（gMG）等，眼病疾病老年性黃斑變性（AMD）、葡萄膜炎、青光眼，腎病如非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）、C3腎小球?。–3G）和IgA腎病等，以及血液病冷凝集素病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、血栓性微血管?。═MAs）等。鑒于CFB在補體系統中的作用，以及補體藥物研發(fā)的興起，CFB也成為多種疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。
CFB靶向藥研究進(jìn)展
諾華Iptacopan正在接受審查
01
研究發(fā)現，抑制CFB可以抑制C3轉化酶和C5轉化酶活性，阻止MAC的形成以及血管內溶血。目前全球藥企圍繞CFB靶點(diǎn)已開(kāi)發(fā)出多款新藥，詳見(jiàn)下表。
Iptacopan
Iptacopan在研CFB靶向藥中Iptacopan進(jìn)展較快。Iptacopan是一款始創(chuàng )、口服、強效、選擇性CFB抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療PNH、IgA腎病、C3腎小球疾?。–3G）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎?。∕N）等疾病，其中針對PNH、C3G適應癥曾被FDA、EMA和CDE授予突破性療法認定。
治療PNH方面，已公布的Iptacopan治療接受過(guò)C5抑制劑依庫珠單抗和Ravulizumab治療≥6個(gè)月但仍有殘留貧血的PNH成人患者的3期臨床研究結果顯示：24周療效評估時(shí)，接受Iptacopan治療后血紅蛋白水平較基線(xiàn)升高≥2g/dL的患者比例優(yōu)于接受C5補體抑制劑標準治療的對照組（51/60 vs. 0/35，P＜0.0001），而且接受Iptacopan治療后血紅蛋白水平持續≥12g/dL的患者比例優(yōu)于接受C5補體抑制劑標準治療的對照組（42/60 vs. 0/35，P＜0.0001）。此外，24周時(shí)，與標準治療組相比，Iptacopan組保持無(wú)需繼續輸血治療的患者比例較高（60/62 Vs 14/35），而且Iptacopan安全性良好，無(wú)死亡病例，無(wú)嚴重莢膜細菌感染。
而Iptacopan單藥治療未接受過(guò)補體抑制劑（包括抗C5抗體）治療的PNH成人患者的3期臨床結果顯示：24周內，92.2%治療組患者在不輸注紅細胞（RBCT）情況下達到血紅蛋白水平較基線(xiàn)升高≥2g/dl，97.6%的患者避免輸血，62.8%的患者在不輸注紅細胞的情況下達到血紅蛋白水平持續≥12g/dL。
目前，Iptacopan針對PNH的上市申請正在美國、歐盟和中國接受審查。PNH是一種罕見(jiàn)且危及生命的血液疾病，大約影響全球2萬(wàn)人。PNH尚無(wú)法治愈，臨床上治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、補體通路抑制劑，其中C5補體抑制劑是當前PNH的標準療法。
從上述臨床試驗數據可以看出，Iptacopan在PNH治療領(lǐng)域具有很大潛力，不僅單藥治療PNH的3期臨床試驗取得積極結果，而且其用于接受過(guò)C5抑制劑治療的PNH患者的3期臨床也取得不錯結果。若Iptacopan上市，將挑戰C5抑制劑，如依庫珠單抗和ravulizumab在PNH的地位。
此外，近日諾華宣布Iptacopan治療IgA腎病的3期臨床研究APPLAUSE-IgAN的中期分析（9個(gè)月）取得積極頂線(xiàn)結果：Iptacopa在蛋白尿（尿中蛋白）減少方面優(yōu)于安慰劑，并且在支持治療基礎上為IgA腎病患者提供了具有臨床意義和高度統計學(xué)意義的蛋白尿減少?；诖私Y果，諾華計劃于明年遞交Iptacopan治療IgA腎病的監管申請。
RO7434656
羅氏的RO7434656進(jìn)展也較快，目前處于3期臨床。該藥是一款靶向CFB的反義寡核苷酸（ASO）藥物，旨在從源頭上阻止IgA腎病患者因補體活化導致的腎損傷。RO7434656由Ionis研發(fā)，2018年10月羅氏與Ionis就該藥達成合作。
2022年11月，Ionis宣布RO7434656治療IgA腎病的2期臨床達主要終點(diǎn)，治療29周后，RO7434656治療組患者的蛋白尿較基線(xiàn)平均減少44%。此外，RO7434656還能持續降低CFB、替代途徑活性（AH50）和尿補體片段Ba的水平。在國內，RO7434656于今年7月獲批臨床，用于治療IgA腎病。
NM8074
NovelMed的NM8074是一種靶向CFB的人源化單克隆抗體，目前處于2期臨床。已公布的1期臨床試驗結果顯示：所有劑量下的NM8074安全性和耐受性良好。進(jìn)一步分析該藥物對經(jīng)典途徑(CP)和旁路途徑(AP)功能顯示，NM8074對CP無(wú)影響，對AP 產(chǎn)生持續靶向抑制。
MY008211A
我國藥企也積極布局CFB靶點(diǎn)。其中MY008211A是朗來(lái)科技子公司美悅生物自主研發(fā)的一款補體B因子（CFB）抑制劑，2022年2月在國內獲批臨床，用于治療PNH。
體外溶血試驗結果顯示，MY008211A可顯著(zhù)改善PNH患者紅細胞溶血。已完成的1期臨床研究結果表明，MY008211A在PNH受試者中的安全性風(fēng)險可控，健康成年志愿者空腹單次或每日兩次連續7天口服本品的耐受性較好，同時(shí)食物對MY008211A片的吸收無(wú)影響，可支持一天兩次、空腹或餐后給藥。
STP247G
STP247G是圣諾醫藥開(kāi)發(fā)的一款雙靶向多單位RNAi觸發(fā)器（muRNA）藥物，可同時(shí)抑制補體因子C和CFB，用于治療補體介導相關(guān)的免疫疾病，目前處于臨床前階段。
總結
01
CFB作為補體系統藥物研發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn)，目前全球藥企針對該靶點(diǎn)已研發(fā)出多款新藥。整體來(lái)看，在研CFB靶向藥類(lèi)型多樣，涉及化藥、單抗、ASO療法、RNAi療法。研發(fā)進(jìn)度上，諾華的Iptacopan進(jìn)展最快，其針對陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）的適應癥上市申請正在國內外接受審查，針對IgA腎病的適應癥也將于明年遞交監管申請。適應癥上，CFB靶向藥主要被開(kāi)發(fā)用于治療IgA腎病、非典型溶血性尿毒癥綜合征、C3腎小球疾病等腎 臟疾病，PNH等血液疾病。期待CFB靶點(diǎn)早日迎來(lái)第一款藥物，造福廣大PNH、IgA腎病等患者。
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