補體系統是連接先天性和適應性免疫的橋梁，激活后參與機體的防御反應及免疫調節，包括增強抗體反應并具有免疫記憶，裂解外來(lái)細胞，清除免疫復合物和凋亡細胞等。但補體系統一旦失衡或過(guò)度激活會(huì )導致多種疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，自身免疫系統疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病以及神經(jīng)退行性疾病等。
補體C3是血清中含量最高的補體成分，主要由肝細胞和巨噬細胞合成，通過(guò)活化和裂解參與補體經(jīng)典激活途和旁路激活途徑，從而介導補體級聯(lián)反應。目前全球針對C3靶點(diǎn)僅批準一款藥物，即Pegcetacoplan。
第一款C3靶向藥前途不明
Pegcetacoplan是一種由13個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽類(lèi)藥物，能夠抑制C3轉化酶的形成，進(jìn)而在源頭抑制補體通路。2020年10月，Sobi與Apellis就Pegcetacoplan達成合作。據協(xié)議，Sobi獲得該藥美國以外市場(chǎng)的商業(yè)權益，同時(shí)將向Apellis支付對價(jià)為2.5億美元預付款+9.15億美元里程碑金額+8000萬(wàn)美元研發(fā)費用+銷(xiāo)售額兩位數的特許權使用費。
2021年5月，Pegcetacoplan被FDA批準用于治療成人陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(PNH)，用于治療初治陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者，以及先前接受C5抑制劑治療的PNH患者，商品名為Empaveli。2021年12月，該藥獲歐盟批準，用于治療接受C5抑制劑至少3個(gè)月后貧血的PNH成人患者，商品名為Aspaveli。2023年2月，該藥又被FDA批準用于治療繼發(fā)性干性年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）及黃斑地理萎縮（GA）。
Pegcetacoplan是FDA批準的第一個(gè)用于治療PNH的C3靶向療法，同時(shí)也是全球第一款獲批治療黃斑地圖狀萎縮的藥物。值得一提的是，該藥成功入圍2023年初市場(chǎng)調研機構Evaluate Vantage預測的十大重磅新藥名單。然而，目前Pegcetacoplan的前景并不明朗，今年7月美國視網(wǎng)膜專(zhuān)家協(xié)會(huì )稱(chēng)Syfovre具有罕見(jiàn)但嚴重的副作用。而且，受此消息影響，Apellis股價(jià)自7月14日起連跌五日，幾近腰斬。
此外，Pegcetacoplan新適應癥拓展也不順利。今年5月，Apellis/Sobi宣布將停止Pegcetacoplan針對肌萎縮側索硬化癥（ALS）適應癥的開(kāi)發(fā)，原因是Pegcetacoplan在一項名為MERIDIAN的Ⅱ臨床研究中未能達到其主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
在研C3靶向藥研究進(jìn)展
除了Pegcetacoplan，目前全球還有多款在研C3靶向藥，詳見(jiàn)下表。據藥渡數據庫，在研C3靶向藥大多處于臨床試驗階段，而且其藥物類(lèi)型非常多元化，涉及多肽（如ZP 10068）、融合蛋白、siRNA（如ARO-C3）、雙抗（如LP-005）和化藥（如APL-1030）等。
具體品種上，ARO-C3、Compstatin 40等處于2期臨床試驗階段。
ARO-C3
ARO-C3是一款RNAi療法，通過(guò)與編碼C3蛋白的mRNA結合，抑制C3蛋白的表達。今年3月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布ARO-C3在1/2期臨床試驗中取得積極中期結果：ARO-C3導致血清中C3蛋白水平出現劑量依賴(lài)性降低，在檢驗的最高劑量平均降低88%。而且，ARO-C3還導致生物標志物AH50（替代補體通路溶血活性的生物標志物）的水平出現劑量依賴(lài)性降低，在檢驗的最高劑量平均降低91%。ARO-C3藥效持續時(shí)間久，支持每季度或更長(cháng)間隔進(jìn)行一次皮下注射。此外，ARO-C3安全性和耐受性良好，沒(méi)有發(fā)現劑量限制性毒 性以及嚴重不良事件，或因為不良事件導致研究中斷。
Compstatin 40
Compstatin 40是一種新型合成環(huán)肽，其目的是在C3水平上集中抑制補體級聯(lián)，在猴子中該藥局部注射給藥被證實(shí)可逆轉預先存在的、自然發(fā)生的牙周炎。2021年3月，Amyndas Pharma公司宣布評估AMY-101治療牙周炎和牙齦炎的2期臨床試驗取得陽(yáng)性頂線(xiàn)結果：與安慰劑相比，AMY-101在消除牙周炎癥方面具有統計學(xué)意義和臨床意義的顯著(zhù)療效，并且安全性和耐受性良好。
NGM621
NGM621是一款人源化免疫球蛋白1（IgG1）單克隆抗體，旨在有效結合補體C3并長(cháng)效抑制其活性。2022年10月，GM Bio宣布NGM621在一項2期臨床研究中失敗，未能達到地圖樣萎縮病變面積減少的主要終點(diǎn)。值得一提的是，NGM621是NGM Bio與默沙東戰略合作中發(fā)現的藥物。不過(guò)2022年12月，根據NGM向美國證券交易委員會(huì )提交的文件，默沙東已經(jīng)放棄了NGM621。
LP-005
LP-005等處于1期臨床試驗階段。LP-005是天辰生物基于自主研發(fā)的iCibitorTM技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的第一款補體雙功能抗體，作用于C3和C5，擬用于治療多種補體相關(guān)罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病。今年6月，該藥在國內獲批臨床，用于治療成人PNH。
不過(guò)，C3靶向藥的研發(fā)并不順利。據悉，Apellis已放棄了APL-1030和APL-2006兩個(gè)項目，其中APL-1030是一種始創(chuàng )的腦活性C3抑制劑，用于治療神經(jīng)系統疾病。APL-2006是一種雙特異性C3和血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF）抑制劑，用于治療GA和濕性老年性黃斑變性（AMD）。
總結
自2007年第一款補體藥物Soliris獲批以來(lái)，補體系統藥物研發(fā)越發(fā)火熱，越來(lái)越多的補體藥物靶點(diǎn)被發(fā)現。C3靶點(diǎn)整體上相較C5進(jìn)展相對較慢，第一款上市藥物Pegcetacoplan進(jìn)展也不順利，被發(fā)現存在嚴重副作用。此外，其他在研藥物進(jìn)展除了ARO-C3似乎并未取得可喜進(jìn)展。新藥研發(fā)大多九死一生，希望C3靶點(diǎn)布局企業(yè)不要經(jīng)歷竹籃打水一場(chǎng)空。
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