近日，天境生物與合作伙伴HI-Bio共同宣布，美國FDA已授予差異化CD38抗體菲澤妥單抗用于治療原發(fā)性膜性腎?。≒MN）的突破性療法認定。此次認定基于包括M-PLACE研究（一項菲澤妥單抗治療原發(fā)性膜性腎病的Ⅰb/Ⅱa期概念驗證、開(kāi)放標簽研究）在內的多項積極臨床結果。
菲澤妥單抗（又稱(chēng)為T(mén)J202/MOR202）是一款人源單克隆抗體。該抗體所針對的多發(fā)性骨髓瘤表面CD38抗原，屬于惡性漿細胞表面表達較為強烈且均一的腫瘤抗原。該抗體的作用機制是通過(guò)抗體依賴(lài)性細胞毒 性和抗體依賴(lài)性細胞吞噬作用殺傷表達CD38的腫瘤細胞，但并沒(méi)有涉及補體依賴(lài)的細胞毒 性作用（CDC）。研究表明，CD38抗體還具有在其他癌癥及自身免疫性疾病的治療潛力。
天境生物擁有菲澤妥單抗在大中華地區（包括中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣地區） 所有適應癥的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。目前，該公司正在開(kāi)展菲澤妥單抗治療癌癥及自身免疫性疾病的研究。其中，以無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為主要研究終點(diǎn)的菲澤妥單抗聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松二線(xiàn)治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的Ⅲ期注冊性臨床試驗正在推進(jìn)中。天境生物預計將于2024年公布該項研究的成果，后續將根據計劃遞交生物制品上市許可申請（BLA）。
CD38靶點(diǎn)及其單抗藥物研發(fā)現狀
CD38是一種單鏈、Ⅱ型、跨膜糖蛋白，在體內主要參與跨膜信號傳導和細胞粘附。正常情況下淋巴細胞、髓系細胞和其他非造血組織細胞的CD38表達水平相對較低，而CD38在非實(shí)體瘤，尤其是多發(fā)性骨髓瘤中表達量很高，且與多發(fā)性骨髓瘤預后負相關(guān)，這使得CD38成為了多發(fā)性骨髓瘤等非實(shí)體瘤靶向治療的良好靶點(diǎn)之一。
近年來(lái)研究發(fā)現，CD38除了是多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤治療的重要靶標外，其表達還與自身免疫性疾病、實(shí)體瘤、艾滋病等多種疾病有關(guān)。異?；罨腂細胞及其分化細胞（漿細胞/漿母細胞等）被認為是自身免疫性疾病的重要致病機制之一。CD38是B細胞尤其是漿細胞表面重要的生物標志物，利用靶向CD38抗體清除過(guò)度活化的B細胞/漿細胞，可用于治療自身免疫病，尤其是自身抗體參與致病的相關(guān)疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）。初步臨床研究結果提示，抗CD38抗體在輕鏈淀粉樣變性、膜性腎病、以及重癥系統性紅斑狼瘡等適應證中臨床反應積極。
CD38已成為當前的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。目前全球范圍內只有強生的達雷妥尤單抗（Daratumumab）和賽諾菲的伊沙妥昔單抗（Isatuximab）兩款單抗上市，二者在多發(fā)性骨髓瘤的治療上都十分出色。其中僅達雷妥尤單抗在國內獲批，而伊沙妥昔單抗國內仍處于Ⅲ期臨床階段，同時(shí)還有多款CD38單抗進(jìn)入臨床試驗或申報臨床階段，這些在研產(chǎn)品主要來(lái)自賽諾菲、天境生物、康諾亞、武田等公司。
除多發(fā)性骨髓瘤之外，目前CD38單抗藥物研發(fā)還集中在自身免疫性疾病、淋巴瘤、實(shí)體瘤和AL淀粉樣變性等方面。下表是目前已進(jìn)入I/II期臨床以上的CD38單抗藥物。
達雷妥尤單抗（Daratumumab）
達雷妥尤單抗是全球首 個(gè)上市的CD38單抗藥物，從2015年最早作為四線(xiàn)療法治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）獲批，逐漸升級為臨床一線(xiàn)用藥，并拓展其它適應癥（2021年1月15日，強生/Genmab宣布FDA已經(jīng)批準CD38抗體Darzalex一線(xiàn)治療輕鏈淀粉樣變性。這也是FDA批準的首 個(gè)輕鏈淀粉樣變性一線(xiàn)治療藥物），目前更是MM臨床治療的重磅藥物。達雷妥尤單抗2019年全球銷(xiāo)售額為29.98億美元，2022年全球銷(xiāo)售額高達79.77億美元，同比2021年增長(cháng)了32.4%。2020年5月，達雷妥尤單抗的新劑型Darzalex Faspro（daratumumab-fihj，利用Halozyme Therapeutics公司的Enhanze藥物遞送技術(shù)）皮下注射劑上市，相比Darzalex靜脈注射劑可以將給藥時(shí)間從數小時(shí)縮短至3~5分鐘。此舉可解讀是強生為保障Daratumumab市場(chǎng)地位，針對陸續上市的其他CD38新藥的一種應對策略。
伊沙妥昔單抗（Isatuximab）
Isatuximab是由法國賽諾菲（Sanofi）公司開(kāi)發(fā)的一款CD38單抗藥物，同樣用于治療多發(fā)性骨髓瘤。Isatuximab靜脈給藥劑型已在海外獲批（英文商品名為Sarclisa）。其中，它于2020年3月獲得美國FDA批準，與泊馬度胺和地塞米松（Pd方案）聯(lián)用治療成年多發(fā)性骨髓瘤患者。這些患者至少接受過(guò)兩種前期療法，包括來(lái)那度胺和蛋白酶體抑制劑。2021年4月，該藥再次獲得FDA批準，與卡非佐米和地塞米松（Kd）標準治療聯(lián)用治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者已經(jīng)接受過(guò)1-3種前期治療。
2022年12月，賽諾菲（Sanofi）已經(jīng)啟動(dòng)一項isatuximab注射液（皮下注射）的國際多中心（含中國）3期臨床研究，該研究旨在比較isatuximab皮下給藥與靜脈給藥聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松治療復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者的療效和安全性。
CM313
CM313是由康諾亞自主研發(fā)的中國首 款獲批IND的國產(chǎn)CD38抗體藥物，具有較強的ADCC、CDC、ADCP及凋亡活性。其可在靶細胞表面與CD38進(jìn)行高親和力結合，通過(guò)ADCC、CDC、ADCP等機制以及細胞凋亡殺死多種CD38陽(yáng)性細胞。先前已獲批開(kāi)展針對復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗。目前，CM313已在劑量遞增階段觀(guān)測到良好的安全性及優(yōu)異的療效數據，其針對RRMM的劑量擴展試驗已于2022年第一季度末啟動(dòng)。除了多發(fā)性骨髓瘤，CM313治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的臨床試驗也已獲NMPA批準,目前正處于Ib/IIa期。
結語(yǔ)
多發(fā)性骨髓瘤之后，CD38單抗快速拓展到更廣闊的治療領(lǐng)域。CD38抗體清除表達抗體的漿細胞的作用機制，意味著(zhù)在其在自身免疫性疾病可以有更多作為。目前多款CD38單抗正在多種自身免疫性疾病中開(kāi)展積極的探索研究，或將為許多自免疾病帶來(lái)全新治療選擇，臨床差異化探索也為其CD38抗體帶來(lái)新的市場(chǎng)空間。
參考來(lái)源
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4. Nijhof IS, Casneuf T, van Velzen J, van Kessel B, Axel AE, Syed K, Groen RW, van Duin M, Sonneveld P, Minnema MC, Zweegman S, Chiu C, Bloem AC, Mutis T, Lokhorst HM, Sasser AK, van de Donk NW. CD38 expression and complement inhibitors affect response and resistance to daratumumab therapy in myeloma. Blood. 2016 Aug 18;128(7):959-70.
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