“它可以說(shuō)是日本最不受歡迎的公司，不僅在日本制藥行業(yè)，更是在日本所有行業(yè)。”在幾年前的一次采訪(fǎng)中，瑞士信貸的分析師這樣說(shuō)道。

       你可能想象不到，這句話(huà)中的“它”指的是，如今ADC領(lǐng)域的強者、日本市值第一藥企第一三共。

       這并不意外，十年前的第一三共遠沒(méi)有如今這般備受矚目。

       當時(shí)，處于轉型壓力下的第一三共，慌忙中踩到了印度仿制藥企蘭伯西的陷阱，不僅使得公司聲譽(yù)一落千丈，更是給公司帶來(lái)了總計達4500億日元的相關(guān)虧損，約合43.1億美元。

       第一三共不為人知的轉型經(jīng)歷，也為我們揭開(kāi)了大藥企轉型過(guò)程中充滿(mǎn)驚濤駭浪的另一面。

       傳統藥企的轉型要比想象中難得多。從2008年第一三共嘗試出海開(kāi)始，直到2019年DS-8201在美國獲批上市，第一三共才實(shí)現了真正意義上的轉型。十多年的轉型之路，可以說(shuō)，大藥企對于轉型有多向往，就要承擔多少的艱難。

       但與此同時(shí)，傳統大藥企也是幸運的。由于自身深厚的管線(xiàn)積累、財富積累，它們往往擁有充裕的試錯空間；即便是在虧損掉數十億美元后，也還有再來(lái)一次的機會(huì )。甚至于，曾經(jīng)失敗的經(jīng)歷，還會(huì )成為這些大藥企轉型的助力，幫助它們排除掉錯誤答案。

       仍然拿第一三共來(lái)說(shuō)，2008年其營(yíng)收已經(jīng)超過(guò)50億美元，所以一次失敗沒(méi)能打倒它，反而讓它徹底拋棄了仿制藥業(yè)務(wù)，在A(yíng)DC領(lǐng)域不斷探索，終于找到成為跨國大藥企的方向。

       或許，這也會(huì )國內部分傳統藥企的轉型發(fā)展路徑。

       / 01 /

       并購第一戰出師不利

       第一制藥株式會(huì )社和三共制藥株式會(huì )社在日本都擁有超過(guò)百年的歷史，前者擁有氨甲環(huán)酸和左氧氟沙星等藥品，后者研發(fā)出普伐他汀、奧美沙坦等明星產(chǎn)品。

       進(jìn)入21世紀，面對國內的壓力和國外的競爭，兩家公司于2005年宣布合并，第一三共由此而來(lái)。

       合并之后的第一三共依然要面對復雜的市場(chǎng)環(huán)境，其將轉型第一戰，選在了仿制藥領(lǐng)域。

       2008年，在日本國內市場(chǎng)內卷之下，日本大藥企紛紛進(jìn)軍海外市場(chǎng)。

       當年，武田制藥以88億美元收購了美國Millennium Pharmaceuticals，衛材以40億美元收購了美國的 MGI Pharma。而同處第一梯隊的第一三共在出海方面慢了一拍，其收入主要依賴(lài)于高血壓藥物奧美沙坦，但2016年這款藥物就將面對專(zhuān)利懸崖。

       在這樣的情況下，第一三共也急了。為了追趕衛材和武田制藥的腳步， 第一三共計劃利用“混合模式”轉型為跨國大藥企，即依靠創(chuàng )新藥和仿制藥雙輪驅動(dòng)發(fā)展。

       在仿制藥方面，第一三共看中了蘭伯西。當時(shí)，蘭伯西業(yè)務(wù)遍及大多數國家，是全球十大仿制藥公司之一，2007年蘭伯西的營(yíng)收達到16億美元。

       在第一三共的設想中，通過(guò)這起交易，其能夠借路蘭伯西進(jìn)入世界上最大的仿制藥市場(chǎng)美國。于是，2008年第一三共以46億美元收購了蘭伯西。

       然而，現實(shí)往往比想象殘酷得多。在這筆收購完成后不久，蘭伯西遭到了FDA的突擊檢查，被發(fā)現了數據造假的問(wèn)題，導致蘭伯西的仿制藥被禁止進(jìn)入美國市場(chǎng)，第一三共的如意算盤(pán)也落了空。

       這次失敗的并購也給第一三共造成了巨大的打擊。僅在2008財年，第一三共與蘭伯西收購相關(guān)的商譽(yù)減值3513億日元，凈虧損2155億日元。同時(shí)，第一三共的聲譽(yù)也一落千丈，瑞士信貸的分析師回憶道，“它可以說(shuō)是日本最不受歡迎的公司，不僅在日本制藥行業(yè)，更是在日本所有行業(yè)。”

       直到2015年，第一三共將蘭伯西以32億美元的價(jià)格拋售給印度太陽(yáng)制藥，這一段荒唐的“姻緣”才算結束。

       回看這起收購的發(fā)生，與第一三共轉型的急迫脫不了關(guān)系。

       在被第一三共收購之前，蘭伯西的風(fēng)評就不算太好。2008年年初，FDA就曾停止了30種不同蘭伯西生產(chǎn)藥物的進(jìn)口。

       在第一三共內部，對于這筆交易也有反對的聲音。這筆交易，是在原三共派的主導下而落地，而大部分第一制藥的老人并不支持這一交易。

       但當時(shí)，第一制藥和三共雖已經(jīng)合并三年，但二者仍在各自獨立進(jìn)行藥物研發(fā)，并且雙方起內訌、互相競爭的情況屢見(jiàn)不鮮，所以對于第一制藥的否定，三共并沒(méi)有采納。

       在轉型的壓力下，第一三共忽視掉這些潛在風(fēng)險，并沒(méi)有對蘭伯西進(jìn)行詳細的盡調，也就有了轉型第一戰的失利。

       / 02 /

       ADC再戰創(chuàng )新轉型

       制藥行業(yè)的競爭環(huán)境瞬息萬(wàn)變，第一三共在仿制藥領(lǐng)域蹉跎的時(shí)光，給了它沉重打擊。幾乎所有人都覺(jué)得，第一三共的轉型之路就此失敗了，但實(shí)際上轉機早已暗暗醞釀。

       2010年2月，原三共研究部部長(cháng)吾妻敏樹(shù)，提出研發(fā)ADC藥物。這個(gè)提議在當時(shí)并未得到所有人的贊同。

       一方面原因在于，第一三共的優(yōu)勢領(lǐng)域在于心血管疾病方面，至于腫瘤領(lǐng)域還是個(gè)新手，其上一款腫瘤藥物的成功還要追溯到1977年。

       另一方面原因在于，Mylotarg和T-DM1兩款ADC藥物都已經(jīng)處于臨床后期，相比之下，第一三共才剛剛要研發(fā)ADC，并不具備速度優(yōu)勢。

       但是吾妻敏樹(shù)表示，“如果我們能夠重構 ADC技術(shù)，它可以成為創(chuàng )造多種藥物的平臺，我們在A(yíng)DC仍然有獲勝的機會(huì )。”

       2010年6月，ADC工作組順利成行。雖然這個(gè)團隊并未受到重視，甚至大部分成員都是其他部門(mén)兼職的，但其中每一個(gè)人都熱衷于讓ADC 成為現實(shí)。這一次，原第一制藥和三共的研究人員也實(shí)現了完 美的配合。

       在A(yíng)DC藥物的毒素方面，研究小組評估了過(guò)去內部合成的各種化合物后，發(fā)現了由第一制藥獨立研發(fā)的拓撲異構酶I的抗癌藥物exatecan，很適合作為ADC的毒素。

       除了毒素，前第一制藥公司的研究人員在改進(jìn)和評估有效載荷方面發(fā)揮了重要作用。事實(shí)上，前第一制藥公司曾有開(kāi)發(fā)藥物輸送系統制劑DE-310的經(jīng)驗，這種方法用在A(yíng)DC上，可以結合聚合物，使exatecan更容易在癌組織中積聚。

       在連接子上，ADC研究小組合成并評估了100多種連接子，終于找到了合適的連接子。

       ADC團隊成立經(jīng)過(guò)兩年時(shí)間，這個(gè)ADC工作組構建出了一個(gè)HER2 ADC以及另外6個(gè)使用相同技術(shù)制備的ADC。

       也就是說(shuō)，吾妻敏樹(shù)提出的ADC平臺，已經(jīng)初現雛形。不過(guò)，當時(shí)第一三共的實(shí)驗管理層對此的反應是，生產(chǎn)抗體很難，ADC的生產(chǎn)風(fēng)險更大。

       好在，當年并購蘭伯西后，第一三共從生物仿制藥開(kāi)發(fā)獲得的抗體生產(chǎn)技術(shù)，極大地幫助了第一三共的ADC開(kāi)發(fā)和制造。最終在多方努力之下，2012年初始版ADC的動(dòng)物實(shí)驗數據公布，多種ADC得以進(jìn)入進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。

       可以說(shuō)，這一次ADC項目的成功，是第一制藥和三共研究人員合作進(jìn)行藥物發(fā)現，并實(shí)現融合的過(guò)程。當然，也是第一三共堅定轉型、堅持創(chuàng )新研發(fā)的結果。

       / 03 /

       從最不受歡迎藥企到日本第一藥企

       隨著(zhù)ADC藥物透露出希望的苗頭，第一三共的整體藥物研發(fā)方向也開(kāi)始向腫瘤領(lǐng)域傾斜。為了能在這一陌生領(lǐng)域獲得成功，第一三共開(kāi)啟了一系列改革措施。

       一方面，第一三共對研發(fā)部門(mén)進(jìn)行了整合，更加聚焦創(chuàng )新藥。

       此前，第一三共一直致力于生物仿制抗體的開(kāi)發(fā)，但從商業(yè)角度來(lái)看，生物仿制藥并沒(méi)能為其帶來(lái)足夠的想象空間。

       2013年3月，第一三共重組了研發(fā)部門(mén)，專(zhuān)注于創(chuàng )新藥研發(fā)，創(chuàng )建了生物制品監督職能部門(mén)，以開(kāi)發(fā)和加速新模式的發(fā)現研究和制造技術(shù)，包括生物類(lèi)似藥抗體和核酸藥物以及ADC。曾經(jīng)兩個(gè)派系的內斗，也在研發(fā)部門(mén)重組后逐漸消失。

       另一方面，第一三共不斷簡(jiǎn)化治理，提高藥物研發(fā)效率。

       第一三共深知，在A(yíng)DC領(lǐng)域自己面臨著(zhù)許多頗有經(jīng)驗的參與者競爭，這也就要求，第一三共必須能夠快速做出決策，以保證當創(chuàng )新出現時(shí)，團隊能夠以最快速度跟進(jìn)。

       所以，第一三共建立了全球研發(fā)執行會(huì )議，所有項目團隊都直接向該委員會(huì )報告以獲得批準或質(zhì)疑。這使得第一三共的藥物研發(fā)決策過(guò)程得以簡(jiǎn)化。

       與此同時(shí)，第一三共選擇聯(lián)手在腫瘤領(lǐng)域布局已久的阿斯利康，以此來(lái)加速和擴大DS-8201在乳腺癌和其他癌癥領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。

       DS-8201正在給第一三共帶來(lái)源源不斷的收益。雖然第一三共僅在日本單獨保留了DS-8201的商業(yè)化權益，將其他地區的權益授予了阿斯利康。但第一三共能夠通過(guò)和阿斯利康的交易獲得最高55.5億美元的里程碑款。

       兵馬未動(dòng)，糧草先行。DS-8201帶來(lái)的充足糧草，保證了第一三共在創(chuàng )新藥研發(fā)的路上，將不會(huì )有太多的后顧之憂(yōu)。

       在一系列改革措施之下，第一三共上演了一出逆襲的爽劇。從日本最不受歡迎的藥企，到如今推出最強ADC藥物，市值達到522億美元，成為日本市值最高的藥企。

       / 04 /

       第一三共帶來(lái)的啟示

       回顧第一三共過(guò)去十幾年的轉型之路，我們不難發(fā)現，其中有著(zhù)一個(gè)重要的原因是，第一三共愿意在一個(gè)高度不確定性的領(lǐng)域承擔風(fēng)險，并且即便在失敗的逆風(fēng)情況下，第一三共仍然不放棄，繼續鼓勵顛覆性的思維和方法。

       一直以來(lái)，日本制藥企業(yè)對藥物研發(fā)的態(tài)度都比較保守，它們進(jìn)入前沿技術(shù)領(lǐng)域的速度很慢。比如在基因編輯這樣的新興領(lǐng)域，我們幾乎看不到日本藥企的身影。

       第一三共偏偏是個(gè)例外，也正是這樣的例外成就了第一三共。

       當然，我們也不能忽略一個(gè)事實(shí)，像第一三共這樣的傳統藥企血條豐厚，有著(zhù)足夠的試錯機會(huì )，所以才敢于進(jìn)入新興領(lǐng)域冒險。

       要知道，在蘭伯西的并購案中，第一三共的相關(guān)虧損總計達4500億日元，約合43.1億美元。而2008年時(shí)，第一三共年銷(xiāo)售額高達已經(jīng)達到8801億日元，所以一次失敗并不會(huì )徹底將第一三共擊倒。如果將這樣巨額的虧損放在其他中小藥企身上，必定會(huì )是生命中不能承受之痛。

       回到國內來(lái)說(shuō)，不少?lài)鴥却笏幤筮^(guò)去的日子里也在積極轉型，試圖走向更大的海外市場(chǎng)。

       在這樣一個(gè)藥企集體轉型的時(shí)代，傳統藥企轉型總是容易被認為是“船大難掉頭”。比如，當老大哥恒瑞醫藥引進(jìn)的萬(wàn)春醫藥產(chǎn)品上市失敗后，便有聲音質(zhì)疑這些傳統藥企轉型，是否真得能夠成功。

       需要說(shuō)明的是，轉型從來(lái)就不是一件容易的事，需要長(cháng)遠的戰略眼光、強大的戰略定力及執行力。在這個(gè)過(guò)程中，太過(guò)心急反而會(huì )欲速則不達。

       所以，對于傳統藥企的轉型，我們不妨多一些耐心。更何況，這些 “大船”有著(zhù)更強的現金流、研發(fā)、臨床及銷(xiāo)售能力。

       作為日本傳統藥企轉型的標桿，第一三共的改革已經(jīng)成功。這也證明，船大掉頭或許不容易，但船大好壓浪也是真的。如今，第一三共正在野心勃勃地靠近屬于它的新市場(chǎng)。

       對于真正發(fā)力轉型的國內傳統藥企來(lái)說(shuō)，它們也終將如同第一三共那般，開(kāi)啟新的征程。時(shí)間將會(huì )見(jiàn)證一切。