11月9日，和黃醫藥宣布其合作伙伴武田取得FRUZAQLA™（呋喹替尼/fruquintinib）的美國食品藥品監督管理局（"FDA"）批準。這是一種口服靶向療法，用于治療既往曾接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗血管內皮 生長(cháng)因子（"VEGF"）治療，以及抗表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫學(xué)上適用）的成人轉移性結直腸癌患者。

       FRUZAQLA是美國首 個(gè)且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌的針對全部三種VEGF受體激酶的高選擇性抑制劑，無(wú)論患者的生物標志物狀態(tài)如何。[1,2] 該批準通過(guò)優(yōu)先審評程序，較原定的處方藥用戶(hù)付費法案（PDUFA） 目標審評日期2023年11月30日提早了超過(guò)20天。

       FRUZAQLA是超過(guò)十年來(lái)美國批準的第一個(gè)用于治療轉移性結直腸癌的靶向療法， 無(wú)論患者的生物標志物狀態(tài)或既往的治療種類(lèi)如何

       FRUZAQLA 在美國獲批觸發(fā)了來(lái)自武田（Takeda）金額為3,500萬(wàn)美元的第一筆里程碑付款， 以及基于凈銷(xiāo)售額特許權使用費 -

       蘇慰國博士

       和黃醫藥首席執行官兼首席科學(xué)官

       對于美國轉移性結直腸癌患者來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)具有里程碑意義的時(shí)刻，他們即將迎來(lái)急需的新治療選擇，在不對生活質(zhì)量造成負面影響的前提下提高他們的生存率。過(guò)去五年來(lái)我們已在中國通過(guò)我們的創(chuàng )新腫瘤藥物改善患者的治療效果，而現在我們迎來(lái)了首 個(gè)在中國以外市場(chǎng)的上市批準，對于和黃醫藥來(lái)說(shuō)這也是一個(gè)具有里程碑意義的時(shí)刻。2022 年末，我們啟動(dòng)了一項合作伙伴策略，幫助推動(dòng)我們的創(chuàng )新候選藥物走向全球，我們很高興看到這一新的戰略在短短一年后就初具成效。這項初步成功要歸功于我們的合作伙伴武田，看到了呋喹替尼的價(jià)值，我們擁有同樣的愿景，將其推向全球，并與我們一起努力獲得美國批準。我們期待與武田進(jìn)一步合作，將 FRUZAQLA帶向全球患者。

       武田擁有全球獨家許可在中國以外的全球范圍內推進(jìn)呋喹替尼針對所有適應癥的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)。根據和黃醫藥與武田的協(xié)議條款，FRUZAQLA的FDA獲批將觸發(fā)3,500萬(wàn)美元的里程碑付款。和黃醫藥可就監管、開(kāi)發(fā)和商業(yè)銷(xiāo)售里程碑收取額外的潛在付款外加基于凈銷(xiāo)售額的特許權使用費。呋喹替尼于2018年9月在中國獲批，由和黃醫藥與禮來(lái)公司合作開(kāi)發(fā)并以商品名愛(ài)優(yōu)特?（ELUNATE?）上市銷(xiāo)售。

       Teresa Bitetti

       武田全球抗腫瘤事業(yè)部總裁

       結直腸癌是美國癌癥死亡的主要原因之一，在過(guò)去的十余年里，針對轉移性結直腸癌患者的創(chuàng )新寥寥可數。我們很自豪與和黃醫藥的合作使我們得以為這一患者群體帶來(lái)新的選擇，并期待繼續為這些資源依然匱乏的癌癥患者服務(wù)。

       FRUZAQLA的獲批是基于兩項大型III期臨床試驗的數據，包括：國際多中心臨床試驗FRESCO-2研究，其數據亦已于《柳葉刀 (The Lancet) 》上發(fā)表；以及于中國開(kāi)展的FRESCO研究，其數據亦已于《美國醫學(xué)會(huì )雜志 (JAMA) 》上發(fā)表。上述研究探索了FRUZAQLA聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌患者。FRESCO及FRESCO?2研究均達到了其主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，并在總共734名接受FRUZAQLA治療的患者中展現出了一致的獲益。各項研究的安全性特征亦保持一致。

       Cathy Eng 醫學(xué)博士 (MD, FACP)

       美國范德比爾特大學(xué)癌癥中心

       (Vanderbilt University Medical Center)

       轉移性結直腸癌的患者通常無(wú)法通過(guò)手術(shù)根治。作為癌癥治療的提供者，我們必須評估和考慮各項治療方案，以期在不影響生活質(zhì)量的前提下提高患者的生存期。一種已證實(shí)可以帶來(lái)總生存期獲益且具有可控安全性特征的選擇性口服抗VEGF藥物對患者來(lái)說(shuō)是有利的，可以讓患者延續其治療模式在家繼續接受抗VEGF治療。

       在美國，2023年估計將新增15.3萬(wàn)例結直腸癌新癥，占所有癌癥新癥的7.8%。[3],[4] 約70%的結直腸癌患者在確診時(shí)或治療后疾病會(huì )發(fā)生轉移。轉移仍是結直腸癌相關(guān)死亡的主要原因。[5],[6]

       FRESCO及FRESCO-2研究的數據亦支持了向歐洲藥品管理局（"EMA"）提交的呋喹替尼上市許可申請，該申請已于2023年6月獲確認及受理。此外，一項向日本醫藥品和醫療器械局（"PMDA"）的申請亦于2023年9月提交。

       關(guān)于FRUZAQLA(呋喹替尼)

       FRUZAQLA（呋喹替尼）是一種選擇性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制劑。VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用。FRUZAQLA被設計為擁有更高的激酶選擇性，旨在降低脫靶激酶活性，從而實(shí)現更高的藥物暴露、對靶點(diǎn)的持續覆蓋以及當潛在作為聯(lián)合療法時(shí)擁有更高的靈活度。迄今為止，FRUZAQLA展示出可控的安全性特征，其與其他抗腫瘤療法聯(lián)合使用的研究正在進(jìn)行中。

       關(guān)于結直腸癌

       結直腸癌是始于結腸或直腸的癌癥。根據國際癌癥研究機構（IARC）的數據，結直腸癌是全球第三大常見(jiàn)癌癥。在2020年估計造成超過(guò)93.5萬(wàn)人死亡。[7] 在美國，2023年估計將新增15.3萬(wàn)例結直腸癌新癥以及5.3萬(wàn)例死亡。[3] 在歐洲，結直腸癌是第二大常見(jiàn)癌癥，2020年約有52萬(wàn)例新增病例和24.5萬(wàn)例死亡。在日本，結直腸癌是最常見(jiàn)的癌癥，2020年估計有14.8萬(wàn)例新增病例和6萬(wàn)例死亡。[7] 盡管早期結直腸癌能夠通過(guò)手術(shù)切除，但轉移性結直腸癌目前治療結果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿(mǎn)足的醫療需求。雖然部分轉移性結直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個(gè)性化治療策略，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點(diǎn)的突變。[8-12]

       關(guān)于FRESCO-2 III期研究

       FRESCO?2研究是一項在美國、歐洲、日本及澳洲開(kāi)展的國際多中心臨床試驗，旨在探索FRUZAQLA（呋喹替尼）聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌患者（NCT04322539）。該研究達到了主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，研究顯示FRUZAQLA治療在總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面均達到具有統計學(xué)意義和臨床意義的顯著(zhù)改善。FRESCO-2研究中FRUZAQLA的安全性特征與之前公布的FRUZAQLA臨床試驗中已知的特征一致。該研究的結果于2022年9月的歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上公布，并隨后于《柳葉刀 (The Lancet) 》發(fā)表。[13],[14]

       重要安全性信息

       警告及注意事項

       在接受FRUZAQLA 治療的911名轉移性結直腸癌患者中，49%出現高血壓，其中19%出現3-4級事件，3 名患者（0.3%）出現高血壓危象。除非血壓得到良好控制，否則不要開(kāi)始使用FRUZAQLA。第一個(gè)月每周監測一次血壓，此后根據臨床指征至少每月監測一次。視情況開(kāi)始或調整降壓治療。根據高血壓的嚴重程度，暫停、減少劑量或永遠停用FRUZAQLA。

       出血事件可能于FRUZAQLA治療期間出現，包括嚴重、致命的事件。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，6%的患者出現胃腸道出血，其中1%出現≥3級事件，2名患者出現致命性出血。對于嚴重或危及生命的出血患者，永遠終止 FRUZAQLA。接受抗凝血藥物的患者需監測國際標準化比值 （INR）水平。

       感染。FRUZAQLA 可能增加感染風(fēng)險，包括致命感染。在911名接受FRUZAQLA治療的轉移性結直腸癌患者中，最常見(jiàn)的感染是尿路感染（6.8%）、上呼吸道感染（3.2%）和肺炎（2.5%）；致命感染包括肺炎（0.4%）、敗血癥（0.2%）、細菌感染（0.1%）、下呼吸道感染（0.1%）和感染性休克（0.1%）。若出現3級或4級感染或任何等級的感染惡化，需暫停FRUZAQLA。待感染得到控制后，再恢復原劑量的FRUZAQLA治療。

       胃腸穿孔可能于接受FRUZAQLA治療的患者中出現。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1.3%出現≥3級胃腸道穿孔，包括1例致命事件。出現生胃腸穿孔或瘺管的患者應永遠停用FRUZAQLA。

       肝毒性。FRUZAQLA 可導致肝損傷。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，48%的患者出現丙氨酸轉氨酶（ALT）或天門(mén)冬氨酸轉氨（AST）升高，其中5%的患者出現≥3級事件，0.2%的患者出現致命事件。在開(kāi)始使用FRUZAQLA之前和整個(gè)治療過(guò)程中應定期監測肝功能（ALT、AST 和膽紅素）。應根據肝功能檢測升高所顯示的肝毒性的嚴重程度和持續性，暫停、減量或永遠停用FRUZAQLA。

       蛋白尿。FRUZAQLA可能引起蛋白尿。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，36%出現蛋白尿，2.5%的患者出現≥3級事件。在開(kāi)始使用FRUZAQLA之前和整個(gè)治療過(guò)程中應定期監測蛋白尿。若24小時(shí)蛋白尿定量≥2g，應暫停FRUZAQLA直至改善至≤1級蛋白尿并下調劑量繼續FRUZAQLA治療。出現腎病綜合征的患者應停用 FRUZAQLA。

       在911名接受FRUZAQLA治療的患者中，35%出現掌跖紅腫感覺(jué)（PPE），其中8%出現3級事件。根據PPE 的嚴重程度，暫停FRUZAQLA用藥，然后以原劑量或降低劑量恢復用藥。

       可逆性后部腦病變綜合征（PRES），在 911 名接受FRUZAQLA治療的患者中曾出現一例，這是一種通過(guò)MRI特征性發(fā)現診斷的皮質(zhì)下血管源性水腫綜合征。任何出現癲癇、頭痛、視力障礙、精神錯亂或精神功能改變的患者應進(jìn)行PRES評估。對于出現PRES 的患者應停用FRUZAQLA。

       傷口愈合延遲。在FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1名患者出現2級傷口裂開(kāi)事件。大手術(shù)前至少2周不要服用 FRUZAQLA。大手術(shù)后至少2周內請勿使用FRUZAQLA，直到傷口充分愈合。傷口愈合并發(fā)癥解決后恢復 FRUZAQLA治療的安全性尚未確定。

       動(dòng)脈血栓栓塞事件。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，0.8%的患者出現動(dòng)脈血栓栓塞事件。對于近期有血栓栓塞事件史的患者，需慎用 FRUZAQLA。對于出現動(dòng)脈血栓栓塞的患者，應停用FRUZAQLA。

       對FD&C黃色5號（檸檬黃）及6號（日落黃FCF）的過(guò)敏反應。FRUZAQLA 1mg 膠囊含有FD&C黃色5號（檸檬黃），可能會(huì )在某些易感人群中引起過(guò)敏型反應（包括支氣管氣喘）。FRUZAQLA 1mg 含有FD&C黃色6號（日落黃FCF），可能會(huì )引起過(guò)敏反應。

       胚胎-胎仔毒性。根據動(dòng)物研究的結果及其作用機制，孕婦服用FRUZAQLA可能會(huì )對胎兒造成傷害。應告知孕婦對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡女性和有育齡女性伴侶的男性在FRUZAQLA治療期間和最后一次給藥后2周內使用有效的避孕措施。

       不良反應

       FRUZAQLA治療后最常見(jiàn)（發(fā)生率≥20%）的不良反應包括高血壓、掌跖紅腫感覺(jué)（手足皮膚反應）、蛋白尿、發(fā)聲困難、腹痛、腹瀉和乏力。

       藥物相互作用：避免FRUZAQLA與強效或中度CYP3A誘導劑同時(shí)給藥。

       在特定人群中的使用

       哺乳：建議女性在FRUZAQLA治療期間以及最后一次用藥后2 周內不要哺乳。