如今癌癥治療進(jìn)入精準醫療時(shí)代，CAR-T治療目前為止是最有效的方法之一，尤其是在血液瘤領(lǐng)域療效出眾聲名鵲起。

       自2017年全球第一款CAR-T產(chǎn)品獲批以來(lái)，CAR-T上市產(chǎn)品陣容不斷強大，全球CAR-T市場(chǎng)迅速擴增，雖然CAR-T產(chǎn)品療效確實(shí)值得肯定，但其高昂的價(jià)格讓它只能成為少數患者的治療選擇，多數患者依舊是望而卻步。不過(guò)近兩年，多款國產(chǎn)產(chǎn)品接連獲批上市，不禁讓CAR-T療法在未來(lái)價(jià)格被“打下來(lái)”的美好愿景充滿(mǎn)期待。

       首 個(gè)國產(chǎn)白血病治療領(lǐng)域CAR-T產(chǎn)品

       近日，據國家藥監局官網(wǎng)信息，合源生物自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽注射液（曾用名：赫基侖賽）獲批上市，用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL），目前，納基奧侖賽注射液用于治療成人B-ALL的IND申請也已獲美國FDA許可。

       中國白血病發(fā)病率約為每年6.21/10萬(wàn)，美國白血病年發(fā)病率約為12.9/10萬(wàn)。急性淋巴細胞白血?。ˋLL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細胞型-ALL(B-ALL）約占ALL的75%。

       成人B-ALL初治后復發(fā)率高，約60%—70%的患者會(huì )進(jìn)展到復發(fā)或難治階段（r/r B-ALL)。傳統治療方式下（比如化療），成人r/r B-ALL患者預后極差，生存期僅2—6個(gè)月，近30年生存無(wú)顯著(zhù)改善，因臨床缺乏有效治療手段，其治療在中國乃至全球存在巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       近些年也有一些新型治療手段出現，包括奧加伊妥珠單抗（Inotuzumab ozogamicin）和貝 林妥歐單抗（blinatumomab），顯著(zhù)改善了R/R B-ALL的PFS和OS，且早線(xiàn)用藥獲益更多，但如果沒(méi)有異基因造血干細胞移植，患者長(cháng)期緩解率仍顯不足，R/R ALL仍存在未滿(mǎn)足的治療需求，尤其是首次復發(fā)之后的患者。

       與傳統藥物/新興療法相比，CAR-T細胞具有許多獨有的特征。CAR的內在特異性是目前小分子藥物所無(wú)法比擬的。CAR-T細胞依靠T細胞的細胞毒性，利用這種高效的內源性途徑，作為一類(lèi)活細胞藥物，它的額外好處是，即使單個(gè)CAR-T細胞也可以呈指數增長(cháng)，從而殺死數百甚至數千個(gè)靶細胞。當靶細胞被清除后（抗原不再存在），CAR-T細胞仍可以存在并持續巡邏超過(guò)十年時(shí)間，從而防止疾病復發(fā)。

       據合源生物介紹，納基奧侖賽注射液是靶向CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品，具有全球獨特的CD19 scFv（HI19a）結構和國際領(lǐng)先的生產(chǎn)制造工藝，在成人r/r B-ALL注冊臨床研究中生產(chǎn)成功率達到100%。

       納基奧侖賽注射液不僅首 個(gè)中國自主創(chuàng )新靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，也是中國首 個(gè)白血病治療領(lǐng)域CAR-T細胞治療產(chǎn)品，為患者帶來(lái)深度持久的緩解，有望改寫(xiě)中國成人r/r B-ALL患者治療現狀。

       CAR-T產(chǎn)品全球上市及最新銷(xiāo)售情況

       截至目前全球已上市的10款CAR-T產(chǎn)品，其中FDA批準了6款，包括諾華的Kymriah，吉利德/凱特的Yescarta和Tecartus，BMS的Breyanzi，Celgene的Abecma，以及傳奇生物的Carvykti。

       國內也已獲批的4款CAR-T產(chǎn)品，除剛獲批的納基奧侖賽注射液，還有復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，兩者適應癥為淋巴瘤；信達生物與馴鹿生物共同開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的伊基奧侖賽注射液，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，既往經(jīng)過(guò)至少3線(xiàn)治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑，今年6月才剛獲批上市。

       目前已獲批上市的CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格普遍高，國內已經(jīng)在售的阿基侖賽注射液售價(jià)120萬(wàn)元/針，瑞基奧侖賽注射液售價(jià)129萬(wàn)元/針，伊基奧侖賽注射液的售價(jià)116.6萬(wàn)元/針。

       而國外的CAR-T產(chǎn)品價(jià)格更是國產(chǎn)價(jià)格的兩倍甚至三倍之高，價(jià)格都在250萬(wàn)~300萬(wàn)元之間。目前最高的是Novartis的Kymirah，價(jià)格326.4萬(wàn)元每劑，最低的是Kite Pharma的Yescarta和Tecartus，都是256.3萬(wàn)每劑。

       雖然價(jià)格高昂，但大量臨床數據證實(shí)了CAR-T細胞的可行性，自上市以來(lái)CAR-T產(chǎn)品整體銷(xiāo)售額一路看漲，近日，各大藥企相繼發(fā)布2023年第三季度報，部分CAR-T療法的今年上半年及第三季度的成績(jì)單也相應出爐，不出所料，大部分CAR-T產(chǎn)品依舊受患者青睞。

       吉利德在CAR-T藥物領(lǐng)域如魚(yú)得水，手握兩款靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品（Yescarta和Tecartus），銷(xiāo)售表現均給力。其中Yescarta銷(xiāo)售業(yè)績(jì)最高，2023年H1達7.39億美元（+46%）；2023Q3，依舊漲勢良好，單季熱賣(mài)3.91億美元（+23%）；而Tecartus2023H1全球銷(xiāo)售額1.77億美元，同比增長(cháng)（+30%），2023Q3銷(xiāo)售額為0.96億美元（+18%），業(yè)績(jì)符合預期。

       和吉利德一樣，同樣坐擁靶向CD19的Breyanzi和靶向BCMA的Abecma這兩款CAR-T產(chǎn)品的百時(shí)美施貴寶（BMS）在該領(lǐng)域也表現卓越，2023年H1這兩款CAR-T產(chǎn)品營(yíng)收合計4.5億美元，其中，Breyanzi呈快速增長(cháng)趨勢，2023H1銷(xiāo)售額為1.71億美元（+106%）106%，2023Q3單季銷(xiāo)售0.92億元（+109%）；Abecma2023H1銷(xiāo)售額為2.79億美元（+78.8%），2023Q3銷(xiāo)售0.93億美元（-14%），稍微有所回落。

       另外，根據強生財報中顯示，與傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法Carvykti 的銷(xiāo)售成績(jì)也是一大亮點(diǎn)，Carvykti2022年2月才在美國獲批上市，相對于其他幾款獲得FDA批準的CAR-T產(chǎn)品，屬于較晚進(jìn)入市場(chǎng)的，不過(guò)2023H1的銷(xiāo)售額為1.89億美元，已超過(guò)2022全年1.34億美元的成績(jì)；2023Q3單季更是賣(mài)出了1.52億元，隨著(zhù)季度銷(xiāo)售額快速增長(cháng)，今年Carvykti銷(xiāo)售額有望突破5億美元，明年便可大步走進(jìn)10億美元俱樂(lè )部，整體也符合強生此前對該藥上市后1—2年的銷(xiāo)售預期。

       相對吉利德、強生、BMS，諾華在CAR-T開(kāi)始顯得有些“力不從心”。根據諾華2023上半年業(yè)績(jì)報告顯示，Kymriah上半年銷(xiāo)售額為2.6億美元，同比下滑了10%，2022年，Kymriah實(shí)現5.36億美元的銷(xiāo)售，也同比下滑了9%，2023Q3諾華并未具體披露Kymriah的銷(xiāo)售額，但隨著(zhù)競爭對手的入場(chǎng)，作為全球第一款獲批CAR-T療法的Kymriah正在逐步失去先發(fā)優(yōu)勢。

       CAR-T在國內市場(chǎng)也在逐漸打開(kāi)市場(chǎng)，2021年9月藥明巨諾的倍諾達獲批上市，2022全年營(yíng)收為1.46億元，同比增長(cháng)373.1%，藥明巨諾2023年半年報顯示，其上半年收入增加32.9%至8770萬(wàn)元，增長(cháng)主要是由于目前唯一商業(yè)化產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液持續商業(yè)化。

       另一款國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品復星凱特的奕凱達（阿基侖賽注射液）的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)雖然目前沒(méi)有明確披露。但是復星醫藥2022年報顯示，截至2023年1月末，奕凱達已治療近300位r/r LBCL患者，按照其每劑120萬(wàn)元的價(jià)格粗略測算，奕凱達截至目前的銷(xiāo)售額可達到3.6億元。

       國內除了已上市產(chǎn)品，科濟藥業(yè)研發(fā)的澤沃基奧侖賽注射液（CT053）于2022年10月上市申請已獲國家藥監局受理；基于在美國市場(chǎng)的不俗業(yè)績(jì)，傳奇生物也于去年12月向國家藥監局提交Carvykti在國內的上市申請，快速入局國內市場(chǎng)。

       進(jìn)醫保受阻，國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品的“破局策略”

       我們知道CAR-T治療之所以太貴，是因為產(chǎn)品需要個(gè)性化定制的，是個(gè)體化用藥，無(wú)法實(shí)現規?；慨a(chǎn)，每一批產(chǎn)品均耗費高昂成本、2~4周的培養制備周期；整個(gè)治療過(guò)程很復雜，涉及的技術(shù)環(huán)節很多，質(zhì)控要求嚴格，全球范圍目前均未形成一個(gè)成熟、標準化的生產(chǎn)工藝流程，很多環(huán)節依賴(lài)人工操作，失敗率較高；在產(chǎn)業(yè)方面，行業(yè)處于發(fā)展初期，原料、設備等產(chǎn)業(yè)鏈上下游資源體系尚不成熟，也導致了成本升高。

       雖然國內CAR-T療法的定價(jià)相比國外低了不少，但對于尋常百姓，“百萬(wàn)一針”依舊遙不可及。所以，對于國內上市的三款CAR-T產(chǎn)品，商業(yè)化道路“阻且長(cháng)”。

       對于如此高價(jià)的藥品，進(jìn)入醫保對于患者來(lái)說(shuō)是“破價(jià)”的理想途徑，但是CAR-T產(chǎn)品的醫保之路似乎比其他創(chuàng )新藥更充滿(mǎn)艱辛。上個(gè)月，國家醫保局公布了通過(guò)初審的2023年國家醫保目錄藥物名單。

       其中CAR-T療法的醫保之行備受矚目，因為今年是阿基侖賽注射液自2021年已經(jīng)第三次通過(guò)形式審查，瑞基奧侖賽注射液也非首次通過(guò)形審，這兩款產(chǎn)品都即將來(lái)到下一階段，由于2022年也是雙雙落榜，今年他們再戰醫保，每一年都積極準備談判。

       但是根據往年的情況，醫保目錄內所有藥品年治療費用均未超過(guò)30萬(wàn)元。按照藥品降幅50%來(lái)看"百萬(wàn)抗癌藥藥品價(jià)格下降難度大，談判難度很大。價(jià)格過(guò)高，即使納入也將給醫?；饚?lái)很大壓力。再者，CAR-T目前的市場(chǎng)滲透率較其他藥品并不高，以?xún)r(jià)換量的意義可能還需要多方面考慮，因此CAR-T產(chǎn)品想進(jìn)醫保還是比較難。

       為持續增加銷(xiāo)售收入，復星凱特和藥明巨諾、信達生物/馴鹿生物都在醫保之外另辟蹊徑，積極嘗試各種有利于推進(jìn)商業(yè)化進(jìn)程的方法。

       復星凱特在創(chuàng )新支付上積極與各方探索合作。目前，阿基侖賽注射液已被納入60余款商業(yè)健康保險，并被納入80多款城市“惠民保”；藥明巨諾也積極尋求和各大保險公司合作，截至2022年12月31日，瑞基奧侖賽注射液已被列入56個(gè)商業(yè)保險產(chǎn)品及75個(gè)地方政府的補充醫療保險計劃。

       根據信達生物/馴鹿生物公開(kāi)信息，伊基奧侖賽注射液在全國首批處方中，已有患者通過(guò)了商業(yè)保險理賠審核，獲得了伊基奧侖賽注射液的全額賠付資格，且理賠形式為保險公司直付，無(wú)需患者自行墊付，創(chuàng )新支付大大減輕了癌癥晚期患者的經(jīng)濟壓力，讓創(chuàng )新療法變得親民可及。

       對于剛上市的納基奧侖賽注射液，短時(shí)內也是無(wú)望醫保，不過(guò)合源生物表示后期也會(huì )盡快構建多維度支付體系，包括商業(yè)保險和創(chuàng )新支付等；多省市的惠民保已納入CAR-T療法，大大提高CAR-T治療藥物的可及性。

       伴隨著(zhù)我國CAR-T治療技術(shù)的深入研究，相信未來(lái)在各方努力下，CAR-T療法一定會(huì )突破更多瓶頸，實(shí)現價(jià)格降低，真正造福更多癌癥患者。