當創(chuàng )新藥企從蕭條的市場(chǎng)收到明確的信號：降本增效，停止一切燒錢(qián)行為時(shí)，大手筆開(kāi)支的license in也極速降溫。

       數據最為直觀(guān)。根據醫藥魔方數據，截至7月5日，國內創(chuàng )新藥license in（授權引入）合作僅有10項，交易數量大幅下降。與此同時(shí)，交易金額也持續走低，2023年上半年創(chuàng )新藥license in的潛在總金額為12.8億美元，僅相當于去年全年金額的30%。

       而上半年，創(chuàng )新藥出海項目共17項，已披露總金額達143億美元，是去年同期的3倍多，其中，僅百力司康與衛材關(guān)于her2 ADC的合作總額便高達20億美元，超過(guò)上半年license in總額。

       當藥企出手越來(lái)越謹慎，關(guān)于license in的看衰之聲也越來(lái)越多。

       實(shí)際上，license in與out本就是一體兩面，在out交易成為當下主流的同時(shí)，license in的重要性也不會(huì )消失。因為它是授權方獲取商業(yè)化早期現金流的捷徑，也是引進(jìn)方補齊管線(xiàn)短板的途徑。

       只不過(guò)，過(guò)去那種單純的license in畢竟是一種消耗性模式，今時(shí)今日，不再適合中國創(chuàng )新藥企的發(fā)展模式。

       沒(méi)有license in的時(shí)代，只有時(shí)代的license in。

       / 01 /

       踩中時(shí)代紅利的license in

       所謂紅利，就是短暫的供需失衡。供需失衡，就意味著(zhù)機會(huì )。

       我們這代人經(jīng)歷的最大的供需失衡，也許就是互聯(lián)網(wǎng)紅利。而放到創(chuàng )新藥行業(yè)，最大的供需失衡，莫過(guò)于從無(wú)到有階段的創(chuàng )新藥的缺失，與巨大的臨床未滿(mǎn)足需求。

       就像互聯(lián)網(wǎng)紅利中崛起的電商，網(wǎng)剛興起時(shí)，買(mǎi)家多，賣(mài)家少，供需失衡。只要商家進(jìn)去，就給扶持、給流量，就能賺錢(qián)。很多人成功，就是吃到這波“流量紅利”，有意無(wú)意踩中風(fēng)口。

       借由創(chuàng )新藥行業(yè)升級發(fā)展的紅利，license in由此大行其道。當時(shí)的license in既是為了滿(mǎn)足患者的臨床需求，也是為了充分發(fā)揮國內藥企在臨床資源和市場(chǎng)渠道等領(lǐng)域的優(yōu)勢，加快海外創(chuàng )新藥在國內上市可及。

       過(guò)去幾年里，有先知先覺(jué)的創(chuàng )新藥企靠license in，有效地抓住了窗口期，成為受益者。典型如再鼎醫藥。

       2014年，杜瑩創(chuàng )辦了再鼎醫藥。據公開(kāi)資料，拿到成立后的首輪融資后，再鼎醫藥一年多就引進(jìn)了5款海外頂級藥品，2015年后引進(jìn)交易數量高達14起。

       除了敏銳的眼光，再鼎醫藥生時(shí)恰逢盛世。2015年，畢井泉就任食藥監系統一把手，開(kāi)啟了一系列大刀闊斧的改革。產(chǎn)業(yè)政策調整為中國創(chuàng )新藥發(fā)展，鋪造了一條全新道路。

       再鼎醫藥的成功也讓國內不少傳統藥企知道了，原來(lái)創(chuàng )新藥不只有“十年十億美元”，這一條九死一生的藥物研發(fā)之路。

       一時(shí)間，license in入局者開(kāi)始與日俱增。據美柏醫健數據，中國license in數量自2016年起每年持續增加，2021年license in案例創(chuàng )歷史新高，達到133例。

       不過(guò)，入局者們似乎忽略了一個(gè)事實(shí)。以再鼎醫藥為代表的創(chuàng )新藥企們能夠依靠license in模式起家，不僅是因為自身的努力，更是因為彼時(shí)我國創(chuàng )新藥正處于從無(wú)到有的轉型期。

       2014年再鼎醫藥成立時(shí)，中國的新藥審批環(huán)境和今天有很大不同，一個(gè)產(chǎn)品可能要5~7年才能獲批上市，彼時(shí)憑借license in能夠快速搶占中美創(chuàng )新藥上市的時(shí)間差窗口。

       但對于大部分姍姍來(lái)遲的玩家來(lái)說(shuō)，license in模式的想象空間早已衰退。2017年，我國正式加入ICH，國內外審評審批的臨床試驗數據全球互認，直接加速進(jìn)口創(chuàng )新藥進(jìn)入中國市場(chǎng)，國內藥企快速跟進(jìn)的“窗口期”也隨之不復存在。

       而在眾多藥企蜂擁而入的情況下，license in價(jià)格水漲船高。同樣的一款藥物，四五年前的價(jià)格和當前的價(jià)格，足足差了三四倍。在這樣的背景下，投資者不再被license in的故事所打動(dòng)。

       與此同時(shí)，資本寒冬凜冽，創(chuàng )新藥企深陷融資困難、IPO受阻等問(wèn)題，license in交易自然也會(huì )更加謹慎。

       / 02 /

       當紅利消失

       現在，電商紅利已經(jīng)基本沒(méi)有了。因為只要有紅利，賣(mài)家就會(huì )迅速聚集，搶奪買(mǎi)家，直到供需平衡，紅利消失。

       創(chuàng )新藥也來(lái)到了這個(gè)階段，內卷也由此而來(lái)。

       License in模式在現實(shí)中也遭遇了重重挑戰。先是IPO政策的收緊，使得license in不再吃香，加上部分license in項目，海外臨床中未能達到預期效果，繼續考驗著(zhù)市場(chǎng)的耐心。

       當紅利不能再持續下去，license in的處境開(kāi)始變得不妙起來(lái)。

       以往，創(chuàng )新藥企從海外引進(jìn)項目，商業(yè)條款往往先明確界定大中華區權益。拿下國外臨床階段項目，然后準備在國內基本照搬海外在研適應癥和臨床方案，偶有修改，也多出于精簡(jiǎn)臨床和加速上市考慮。

       說(shuō)白了，花錢(qián)引進(jìn)項目、拿到國內權益，藥企更多是為了“湊齊”管線(xiàn)。但這種“常規”的license in在國內的可操作性越來(lái)越低。

       一方面，這是因為時(shí)間差窗口一去不復返，另一方面，則是因為國內也正在成為創(chuàng )新發(fā)源地。這一點(diǎn)從上半年license out數據便能窺得一二。

       上半年，創(chuàng )新藥出海項目共17項，已披露總金額達143億美元，是去年同期的3倍多，其中，僅百力司康與衛材關(guān)于her2 ADC的合作總額便高達20億美元，超過(guò)上半年license in總額。

       當下大火的ADC藥物，已經(jīng)成為國產(chǎn)創(chuàng )新藥的license out主力陣營(yíng)，海外藥企紛紛來(lái)國內掃貨。這種情況，license in模式自然很難在A(yíng)DC領(lǐng)域有所作為。

       紅利總是短暫的，但是，對于今天的創(chuàng )新藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，當license out成為主流，license in的重要性也不會(huì )消失。因為它是授權方獲取商業(yè)化早期現金流的捷徑，也是引進(jìn)方補齊管線(xiàn)短板的途徑。

       只不過(guò)模式正在發(fā)生改變。

       藥企在license in層面也更加關(guān)注“經(jīng)營(yíng)”，除了瞄準未滿(mǎn)足臨床需求，考慮如何規避?chē)鴥韧悬c(diǎn)的瘋狂內卷，更具體層面，藥企開(kāi)始瞄準一些項目的全球權益。比如再鼎醫藥，今年在引進(jìn)宜聯(lián)生物新一代DLL3 ADC（YL212）時(shí)，簽訂的是全球獨家許可協(xié)議，再鼎醫藥獲得的是YL212全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益。

       再比如云頂新耀，與Kezar公司訂立合作及授權許可協(xié)議，在大中華區、韓國及若干東南亞國家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化Kezar自免新藥zetomipzomib。

       當然，從中國權益到全球市場(chǎng)，這對于藥企的綜合能力，無(wú)論是資金還是研發(fā)、臨床、商業(yè)化均提出了更高的要求。

       License in效果如何還有待觀(guān)察，但這釋放了一大信號，license in模式不會(huì )止步。

       / 03 /

       創(chuàng )新藥的面子和里子

       似乎一直以來(lái)，國內關(guān)于license in的爭議都沒(méi)有中斷過(guò)。

       但實(shí)際上，全球生物技術(shù)行業(yè)發(fā)展數十年至今，不同類(lèi)型公司之間license in屢見(jiàn)不鮮，也一直都是大洋彼岸的跨國大藥企擴充管線(xiàn)的重要戰略。

       License in模式本身并沒(méi)有問(wèn)題。License in模式本身是中性的，并沒(méi)有對錯之分，關(guān)鍵在于，運用這一模式的出發(fā)點(diǎn)是什么，以及如何落地。

       如果仔細觀(guān)察海外藥企的license in，就會(huì )發(fā)現，相比于國內藥企亦步亦趨的創(chuàng )新品種license in，海外大藥企還是biotech，在獲得管線(xiàn)授權后制定新的開(kāi)發(fā)路徑是更常見(jiàn)的做法。

       比如Horizon Therapeutics，開(kāi)發(fā)靶向IGF- 1R單抗藥物Teprotumumab，最早是由羅氏作為熱門(mén)抗腫瘤靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)，后權益幾經(jīng)輾轉，Horizon獲得權益，開(kāi)始以甲狀腺眼?。═ED）作為方向。

       這個(gè)項目作為首 款TED藥物獲批上市，僅2020年凈銷(xiāo)售額就達到8.2億美元，成為商業(yè)化最成功的罕見(jiàn)病藥物之一。

       而這背后，不僅要求藥企能夠對引進(jìn)的項目做到前期研究（CMC、安全性）的查漏補缺，還要能從自身戰略出發(fā)，重新選擇臨床適應癥和設計方案。

       這涉及了創(chuàng )新藥研發(fā)的全流程。所謂研發(fā)，英文是R&D，即Research研究& Development開(kāi)發(fā)。這其實(shí)是兩類(lèi)相輔相成但又不太相同的工作，研究是設計出藥物，開(kāi)發(fā)就是臨床開(kāi)發(fā)，包括臨床適應癥路線(xiàn)、設計、推進(jìn)。

       過(guò)去，人們認為license in能夠幫助國內藥企順利走過(guò)相對薄弱的R環(huán)節，能夠加速藥物上市。但實(shí)際上，更有意義的license in或許是，海外的那種模式。即使是已經(jīng)到臨床中后期的項目，仍有諸多研究工作可以開(kāi)展，這也是為什么Horizon等海外藥企會(huì )基于自家研究結果，在獲得相應項目權益后，重塑研發(fā)路徑。

       研發(fā)和引進(jìn)，一個(gè)是創(chuàng )新藥的里子，一個(gè)是面子，里子決定面子。

       創(chuàng )新的關(guān)鍵在于打破昨天的邏輯，這一點(diǎn)，license in也同樣適用。