11月16日，注定是生物技術(shù)發(fā)展的一個(gè)新的里程碑。
當日，英國正式批準福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發(fā)的基因編輯藥物Casgevy上市申請。由此，Casgevy成為全球第一個(gè)上市的CRISPR基因編輯療法。
這意味著(zhù)，經(jīng)過(guò)了十多年的漫長(cháng)遠征，CRISPR基因編輯療法終于等到了曙光，醫學(xué)屆也將有能力，通過(guò)CRISPR技術(shù)進(jìn)一步打開(kāi)基因編輯世界的大門(mén)，從而治療更多遺傳病。
“基因組編輯很特別，它可能會(huì )重新定義未來(lái)30-40年的醫學(xué)范式。Casgevy的批準代表了它的開(kāi)始。”CRISPR Therapeutics的首席執行官Samarth Kulkarni博士對此說(shuō)道。
一夜之間，基因組編輯療法的競爭來(lái)到了新起點(diǎn)。
/ 01 /
“基因魔剪”新時(shí)代
基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展，依賴(lài)于“編輯工具”。
畢竟，基因編輯的核心，是對生物體基因組特定目標基因，進(jìn)行修飾、改造。因此，對于科學(xué)家們來(lái)說(shuō)，一個(gè)襯手的“編輯工具”至關(guān)緊要。
而CRISPR基因編輯，正是這樣一款技術(shù)工具。
CRISPR-Cas系統原本是原核生物的一種天然免疫系統。某些細菌在遭到病毒入侵后，會(huì )將病毒的一小段基因，存儲到一個(gè)稱(chēng)為“CRISPR”的存儲空間。
當該細菌再次遇到相同的病毒入侵時(shí)，它能靠“記憶”識別病毒，并派出“工兵” Cas蛋白（有多種蛋白，Cas9即為代號9的蛋白），根據記錄的基因片段，在相應位置剪斷病毒DNA，從而殲滅病毒。
CRISPR-Cas系統的誕生，讓基因編輯從直板機步入智能機時(shí)代。相比此前的ZFN、TALENs基因編輯技術(shù)，CRISPR-Cas系統有三大顯著(zhù)優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單、精準度高、花費便宜。
手起刀落、快準狠，CRISPR-Cas9有著(zhù)“基因魔剪”之稱(chēng)。知乎上，便有博士生打趣道，以前用TALENs技術(shù)KO斑馬魚(yú)，靶點(diǎn)不好選，效率也一般，要6-7年才能畢業(yè)；自從有了基因魔剪，一打一個(gè)準，5-6年就能畢業(yè)了。
更權威的認可，則是2020年諾貝爾化學(xué)獎，頒給了為CRISPR技術(shù)作出貢獻的科學(xué)家。
過(guò)去十年，該技術(shù)已在全球無(wú)數生物實(shí)驗室落地開(kāi)花，在醫學(xué)領(lǐng)域有著(zhù)極高的潛力。
全世界有超過(guò)7000種罕見(jiàn)病，病患人數超過(guò)3億人，其中80%是單基因突變造成的。而目前95%的罕見(jiàn)病仍沒(méi)有有效的治療藥物。
利用基因編輯技術(shù)，對發(fā)生突變的單個(gè)堿基進(jìn)行剪斷、加入或替換等修正操作，就極有可能挽救罕見(jiàn)病人的生命，還他們健康。
理論上，任何突變的基因都可以通過(guò)CRISPR-Cas系統糾正。如今，Casgevy的上市，正式意味著(zhù)這一時(shí)代的開(kāi)啟。
/ 02 /
Casgevy的魔力
盡管仍缺乏完整和全面的臨床數據，但某種程度上，Casgevy已經(jīng)證明了其潛力。
Casgevy的核心機制，是借助CRISPR基因編輯手段，改造患者自身的造血干細胞，讓細胞能產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。
通常來(lái)說(shuō)，胎兒血紅蛋白只會(huì )在胎兒發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生，出生后它的表達通路會(huì )被關(guān)閉。但某些特殊案例顯示，當BCL11A基因突變時(shí)，一些成年人也能生成胎兒血紅蛋白。
Casgevy做的就是模擬這種突變，讓患者造血干細胞的BCL11A進(jìn)行切割，松開(kāi)胎兒血紅蛋白的剎車(chē)。這也使得，Casgevy具有治療鐮狀細胞病、輸血依賴(lài)性β地中海貧血的潛力。
在鐮狀細胞病的臨床試驗中，目前有45名患者接受了Casgevy治療。其中29名提供足夠成熟的患者數據顯示，28例在治療后至少12個(gè)月內，沒(méi)有出現嚴重疼痛跡象。
而在輸血依賴(lài)性地中海貧血β的臨床試驗中，目前有54名患者接受了Casgevy治療?；?2名成熟患者的數據顯示，39例在治療后至少12個(gè)月內不需要輸注紅細胞，另外3名患者對紅細胞輸注的需求減少了70%以上。
從短期安全性方面來(lái)看，副作用通常與自體干細胞移植一致。這些數據無(wú)疑表明，不管是針對鐮狀細胞病還是輸血依賴(lài)性地中海貧血，Casgevy都具有一定的競爭力。
/ 03 /
完成的與未完成的
Casgevy的上市，對于CRISPR編輯技術(shù)來(lái)說(shuō)，還只是新時(shí)代探索的開(kāi)始。
對于Casgevy本身來(lái)說(shuō)，治療的繁瑣復雜與成本高昂的痛點(diǎn)，將是考驗其商業(yè)化前景的因素。
治療方式層面，Casgevy首先需要通過(guò)從患者的骨髓中取出干細胞，并在實(shí)驗室中編輯細胞然后進(jìn)行回輸。在回輸之前，還要消除掉骨髓中原本的天然造血干細胞，以減少后續異常血紅蛋白的表達，并為新造血干細胞的生長(cháng)留出空間。
在回輸之后，患者可能需要在醫院觀(guān)察至少一個(gè)月，以避免潛在的感染等問(wèn)題。
與此同時(shí)，Casgevy的定價(jià)也很關(guān)鍵。根據非營(yíng)利組織臨床和經(jīng)濟評論研究所的一份報告，如果該療法獲得批準，預計價(jià)格將極其昂貴，每位患者的費用可能高達200萬(wàn)美元。如此高昂的治療費用，很可能將絕大部分的患者阻擋在外。
繁瑣的步驟、高昂的成本，是Casgevy需要面對的挑戰。而CRISPR編輯技術(shù)的前進(jìn)方向，則取決于長(cháng)期安全性問(wèn)題，以及是否能夠從體外編輯轉化為體內編輯等。
其中，最為關(guān)鍵的必然是長(cháng)期安全性問(wèn)題。自2012年CRISPR基因編輯技術(shù)誕生以來(lái)，脫靶變成為其發(fā)展制約的主要因素之一。如果CRISPR基因編輯技術(shù)對預期靶標以外的其他DNA片段進(jìn)行了切割，可能會(huì )破壞非靶向基因的功能或調節，引發(fā)嚴重后果。
為了確定Casgevy脫靶的分析是否可靠，FDA不久前還召集了智囊團開(kāi)會(huì )表決。雖然在會(huì )議上，專(zhuān)家小組對該藥物的安全性表示肯定，但仍需要藥企后續更長(cháng)周期的臨床數據來(lái)證明。
CRISPR基因編輯技術(shù)還很年輕，未來(lái)還有很長(cháng)的路要走。但毋庸置疑的是，Casgevy的上市將成為基因編輯療法的歷史性時(shí)刻，一個(gè)新的時(shí)代已經(jīng)拉開(kāi)序幕。
國內藥企也不會(huì )缺席。當前，包括博雅基因、和度生物、天澤云泰、微光基因等均參與這一新時(shí)代的角逐?；蛟S，不遠的將來(lái)，國內藥企也會(huì )帶來(lái)好消息。
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