從商業(yè)模式來(lái)看，醫藥領(lǐng)域可能并非一個(gè)絕 佳的市場(chǎng)。從研發(fā)開(kāi)始，這些創(chuàng )新分子就面臨九死一生的局面，而在后期的商業(yè)化環(huán)節又存在叫好不叫賣(mài)的窘境。

       失敗是常態(tài)，但行業(yè)的特殊性，又造就了一份難得的奇觀(guān)：產(chǎn)品失敗，但研發(fā)藥企卻獲得了成功。

       邏輯在于，發(fā)散性的創(chuàng )新領(lǐng)域疊加較長(cháng)的研發(fā)周期，讓大藥企有著(zhù)極強的并購意愿。

       所以，在一款藥物的風(fēng)險充分暴露之前，biotech可能已經(jīng)被大藥廠(chǎng)“接盤(pán)”。在biotech獲得成功的同時(shí)，大藥企選擇承擔風(fēng)險，也可能最終承受了風(fēng)險。

       Afferent就是這樣一個(gè)例子。雖然上市遇阻，但其卻被默沙東以12.5億美金收入懷中，提前完成退出動(dòng)作。這筆交易，為公司的創(chuàng )始人和投資人都帶來(lái)了豐厚的回報。

       然而，Afferent核心管線(xiàn)gefapixant讓默沙東處在一個(gè)難堪的境地。因為較為難看的3期臨床數據，FDA委員會(huì )以12:1的姿態(tài)反對gefapixant上市。

       雖然FDA不完全聽(tīng)從委員會(huì )的意見(jiàn)，但gefapixant糟糕的臨床數據以及委員會(huì )的表態(tài)，無(wú)疑讓事情變得微妙起來(lái)。

       科學(xué)家們樂(lè )此不疲的研發(fā)與藥廠(chǎng)們孜孜不倦的引進(jìn)，注定了Afferent的故事在創(chuàng )新藥領(lǐng)域比比皆是，gefapixant所處的慢性咳嗽領(lǐng)域，未來(lái)或許就會(huì )繼續上演這樣的故事。

       這也進(jìn)一步告訴市場(chǎng)，不管是誰(shuí)，都要清晰的認識到，創(chuàng )新藥領(lǐng)域的價(jià)值評估是一門(mén)技術(shù)，更是一門(mén)藝術(shù)。

       / 01 /

       上岸的Afferent

       2015年夏天，低調的生物技術(shù)公司Afferent Pharmaceuticals，正準備進(jìn)入IPO隊列。在此之前，其從一群跨界投資者那里，籌集了5500萬(wàn)美元的C輪融資。

       然而，突如其來(lái)的寒意，讓其IPO計劃從未實(shí)現。融資大門(mén)的關(guān)閉，對于A(yíng)fferent來(lái)說(shuō)，必然不是好事。這意味著(zhù)，其后續的發(fā)展將會(huì )遇到更多阻力。

       但命運總是如此奇妙。在IPO大門(mén)緊閉的時(shí)候，默沙東伸出了橄欖枝：以5億美元現金，以及7.5億美金潛在里程碑款的價(jià)格將其收購。

       默沙東之所以愿意出手，核心在于A(yíng)fferent的核心管線(xiàn)P2X3抑制劑gefapixant，該藥物在慢性咳嗽領(lǐng)域展現了一定的潛力。

       要知道，慢性咳嗽可以說(shuō)是極為明確的藍海市場(chǎng)。

       一方面，全球患者基數極大。通常，咳嗽持續時(shí)間超過(guò)八周會(huì )被定義為慢性咳嗽患者。由于誘因眾多，因此當無(wú)法確定慢性咳嗽的原因，或咳嗽在對任何相關(guān)疾病進(jìn)行最 佳治療后仍持續存在時(shí)，該病癥被稱(chēng)為RCC。數據顯示，美國RCC患者大約是900萬(wàn)RCC。

       另一方面，慢性咳嗽患者存在極為明確的臨床未滿(mǎn)足需求。美國市場(chǎng)常用的止咳藥，對這類(lèi)患者要么效果不足，要么存在安全性隱患，因此患者亟需一款行之有效的新療法。而RCC患者，甚至是無(wú)藥可用，截至目前FDA并未批準專(zhuān)門(mén)針對RCC的藥物上市。

       在這一背景下，gefapixant展現出治療潛力。P2X3受體過(guò)度活化后與感覺(jué)神經(jīng)元的超敏有關(guān)，損傷或感染引發(fā)的呼吸道神經(jīng)元超敏反應可引起過(guò)度、持續和頻繁地咳嗽，因而從機制上，拮抗P2X3受體有可能在不涉及中樞神經(jīng)系統的情況下治療慢性咳嗽。

       當時(shí)，gefapixant的IIb期劑量遞增研究的數據顯示，低劑量50毫克組中約有一半的患者表現出至少50%的咳嗽減少。如果能夠保持下去，這一數據在該領(lǐng)域將會(huì )極具競爭力。

       也正因此，雖然IPO此路不通，但默沙東為Afferent創(chuàng )造了并購這一退出渠道。從公司經(jīng)營(yíng)層面來(lái)說(shuō)，Afferent無(wú)疑是成功的。但對于默沙東來(lái)說(shuō)，如今或許是另外一番滋味。

       / 02 /

       失落的默沙東

       故事的一開(kāi)始，默沙東似乎押對了寶。

       2022年1月，gefapixant在日本獲批用于治療成人RCC/UCC，成為全球首 款P2X3受體抑制劑，彼時(shí)其它競爭對手均未進(jìn)入3期臨床，可謂遙遙領(lǐng)先。

       但在其最期待的美國市場(chǎng)，gefapixant卻吃到了閉門(mén)羹。在日本上市一周后，FDA表示，基于療效擔憂(yōu)，并未批準gefapixant上市。

       對此，默沙東的應對方式是，對原有試驗進(jìn)行了更多分析，期望以此說(shuō)服FDA。但實(shí)際上，默沙東認為“有效”的結果，也并不突出。

       在gefapixant的兩項3期臨床P030、P027中，療效均不顯著(zhù)。相比安慰劑，P030的咳嗽頻率下降14.6%，P027咳嗽頻率下降17%。而臨床實(shí)驗預設的目標，是降低30%。

       實(shí)際上，即便是P027的P值為0.057，略超出統計學(xué)顯著(zhù)性邊界，仍意味著(zhù)治療組有效的結果可能是偶然事件。

       這也是為什么，FDA在11月15日的文件中質(zhì)疑“治療效果小”的原因。實(shí)際上，FDA對于默沙東的統計方式也不是非常認可。

       默沙東的統計結果是“受試者24小時(shí)里的咳嗽頻率”，算法是用咳嗽次數÷統計時(shí)間。但在FDA看來(lái)，這種減少是否具有臨床意義，理由是“對該計劃中使用的終點(diǎn)經(jīng)驗有限”。畢竟，FDA過(guò)去并未批準該類(lèi)藥物上市。

       也正因此，圍繞著(zhù)gefapixant的上市問(wèn)題，FDA委員會(huì )進(jìn)行了討論。在經(jīng)過(guò)7小時(shí)的討論后，13名專(zhuān)家進(jìn)行了投票，其中12名專(zhuān)家投出反對票，認為gefapixant當前的臨床數據，并不證明其在治療RCC/UCC患者方面具有臨床意義。

       雖然這并不意味著(zhù)gefapixant將無(wú)法在美國上市，但前景的確不容樂(lè )觀(guān)。相比靠著(zhù)II期臨床數據早早上岸的Afferent，默沙東無(wú)疑是落寞的。

       / 03 /

       循循反復的故事

       對于gefapixant來(lái)說(shuō)，上市局勢不明朗，后來(lái)者卻來(lái)勢洶洶。

       目前，葛蘭素史克的P2X3受體拮抗劑camlipixant，正在進(jìn)行兩項3期臨床試驗，有望在2024年下半年和2025年提供數據。葛蘭素史克表示，預計將獲得FDA對camlipixant的批準，并在2026年推出該藥物。

       從早期臨床來(lái)看，camlipixant的效果似乎較為明顯。在治療RCC的SOOTHE 2b期試驗中，50mg和200mg BID劑量的camlipixant在主要終點(diǎn)上取得了統計學(xué)意義，在第28天觀(guān)察到安慰劑調整后的24小時(shí)咳嗽頻率降低了34%（p ≤ 0.005）。

       在安全性方面，camlipixant也展現出更優(yōu)秀的潛力。在12.5mg、50mg和200mg BID劑量下，分別有4.8%、6.5%和4.8%的參與者觀(guān)察到味覺(jué)改變。沒(méi)有受試者報告完全或部分味覺(jué)喪失，也沒(méi)有因味覺(jué)相關(guān)不良事件而停藥。

       而反觀(guān)gefapixant，上述提及的兩項3期臨床，均有超過(guò)50%的患者經(jīng)歷了味覺(jué)相關(guān)的不良事件，而因為不良事件退出的比例均超過(guò)15%。

       很顯然，對于gefapixant來(lái)說(shuō)，camlipixant是一個(gè)不容忽視的對手。當然，在臨床成功之前，葛蘭素史克也難言完全上岸，甚至于，其復制默沙東的悲劇也不是不可能。

       因為，Camlipixant也是葛蘭素史克通過(guò)20億美元收購的藥物，研發(fā)者Bellus Health已經(jīng)實(shí)現了完 美的退出。在葛蘭素史克伸出橄欖枝之前，Bellus Health不過(guò)是一家市值不到10億美金的上市藥企。

       科學(xué)家們樂(lè )此不疲的研發(fā)與藥廠(chǎng)們孜孜不倦的引進(jìn)，注定了Afferent的故事在創(chuàng )新藥領(lǐng)域比比皆是。

       沒(méi)辦法，在風(fēng)險較大的制藥行業(yè)，總有人要承擔更多。但也正是這些大藥廠(chǎng)的主動(dòng)承擔，更好地推動(dòng)了整個(gè)行業(yè)的正向循環(huán)。

       正如羅氏CEO所說(shuō)，“科學(xué)的成功不能被規劃，但我們可以創(chuàng )造條件，使之得以實(shí)現；我們需要對新想法持開(kāi)放態(tài)度，勇于冒險，并偶爾挑戰大眾普遍持有的觀(guān)點(diǎn)；我們的研究人員需要自由地研究他們的想法，給他們充足的時(shí)間和持久努力的支援。”