“一哥”搞事情，通常都有放大效應，智飛生物的一紙協(xié)議公告“引爆”市場(chǎng)。

       縱觀(guān)智飛生物的發(fā)家史，就是從代理默沙東HPV疫苗才一飛沖天。HPV疫苗在國內的競爭越來(lái)越激烈，萬(wàn)泰生物的2價(jià)HPV疫苗似乎更受歡迎，4價(jià)、9價(jià)也在蜂擁而至，智飛生物的危機感愈加濃烈。而GSK遲遲不能打開(kāi)帶狀皰疹疫苗的中國市場(chǎng)，也十分焦急，兩者之間的合作時(shí)機恰到好處。一個(gè)是產(chǎn)品過(guò)硬，一個(gè)商業(yè)化能力夠硬，確實(shí)為市場(chǎng)帶來(lái)了極大的憧憬。

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       強強聯(lián)合

       智飛生物國慶節后第一個(gè)交易日的一紙代理公告，讓其收獲了一個(gè)久違的20CM漲停，帶動(dòng)市值上漲超200億元。不知是否巧合，這份代理協(xié)議所涉及金額也正好約200億元。

       這份協(xié)議引發(fā)的市值狂歡，究竟因為什么？

       10月8日，智飛生物與葛蘭素史克（“GSK”）簽署了《獨家經(jīng)銷(xiāo)和聯(lián)合推廣協(xié)議》，GSK將向智飛生物獨家供應重組帶狀皰疹疫苗，并許可智飛生物根據約定在合作區域內營(yíng)銷(xiāo)、推廣、進(jìn)口并經(jīng)銷(xiāo)有關(guān)產(chǎn)品。

       帶狀皰疹疫苗確實(shí)是個(gè)稀缺產(chǎn)品，不僅在中國，在全球范圍內都是“爆款”，一針難求。

       根據GSK的2022年年報顯示，其帶狀皰疹疫苗Shingrix銷(xiāo)售額達到29.6億英鎊(合36.08億美元)，同比增長(cháng)72%。而這款Shingrix便是此次合作交易的主角，在中國的商品名為：欣安立適。

       帶狀皰疹是一種病毒感染，會(huì )引致疼痛的皮疹。它是由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）的重新激活引致，該病毒與引起水痘的病毒相同。癥狀包括該區域的疼痛、瘙癢或刺痛，隨后會(huì )發(fā)展為皮疹。帶狀皰疹的其他癥狀可能包括發(fā)燒、頭痛、發(fā)冷和胃部不適。帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥是帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN），約9%至34%的帶狀皰疹患者存在發(fā)生PHN的潛在風(fēng)險。帶狀皰疹的其他并發(fā)癥可能導致涉及眼睛的嚴重并發(fā)癥，包括失明。在罕見(jiàn)情況下，它還可能導致肺炎、聽(tīng)力問(wèn)題、腦部炎癥或死亡。

       根據弗若斯特沙利文的資料，在中國，50歲或以上人群的疫苗接種率由2020年的0.04%增加至2022年的約0.13%。隨著(zhù)公眾對帶狀皰疹的認識不斷提高以及可用的帶狀皰疹疫苗數量的增加，預計中國的帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)會(huì )顯著(zhù)增長(cháng)。按銷(xiāo)售收入計中國的帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)預計從2021年按103.8%的復合年增長(cháng)率增長(cháng)至2025年的108億元，以及從2025年按21.1%的復合年增長(cháng)率進(jìn)一步增長(cháng)至2030年的人民幣281億元。

       而根據協(xié)議，智飛生物與GSK約定的協(xié)議產(chǎn)品重組帶狀皰疹疫苗2024年、2025年、2026年預計的最低年度采購金額分別為34.4億元、68.8億元、103.2億元，合計206.4億元。

       欣安立適于2019年5月在中國獲批，國內的代理商為醫藥流通巨頭上海醫藥，上市僅半年時(shí)間，銷(xiāo)售額就達4.87億元。但是從國內批簽發(fā)量看，至2022年結束，在兩年半的時(shí)間里，欣安立適至多賣(mài)出了220萬(wàn)支左右，年均接種量88萬(wàn)支，對應的銷(xiāo)售額約為年均14億元。

       相較于欣安立適在國際市場(chǎng)上的火爆情況，國內的銷(xiāo)售可謂冷清，或許這也是GSK撤換代理商的原因。

       但是今年2月，隨著(zhù)百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗獲批上市，宣告了欣安立適的壟斷地位徹底結束。按照預測值和預采購值計算，智飛生物必須保證所代理的這款帶狀皰疹疫苗市占率達到70%以上，才能滿(mǎn)足協(xié)議規定的最低年度采購金額。

       這個(gè)難度可不小，市場(chǎng)不少觀(guān)點(diǎn)認為這份代理協(xié)議更似一份對賭協(xié)議，智飛生物能做得到嗎？

       競爭壓力

       截至目前，全球共有四款帶狀皰疹疫苗上市，分別為默克的Zostavax、葛蘭素史克的欣安立適、SK的SkyZoster及百克生物的感維。其中，SkyZoster在韓國銷(xiāo)售且其市場(chǎng)份額占全球帶狀皰疹市場(chǎng)約1.0%；Zostavax是減毒活疫苗，由于預防的有效性低且市場(chǎng)競爭力疲弱，已在美國停產(chǎn)。

       按銷(xiāo)售收益計，2022年，欣安立適占近99%的全球市場(chǎng)份額。不過(guò)這一現狀在中國隨著(zhù)百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗的上市而打破。

       但百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗因為技術(shù)路線(xiàn)的劣勢，或許無(wú)法與欣安立適匹敵。

       百克生物目前尚未公布其帶狀皰疹減毒活疫苗的有效性，但根據與百克生物相同技術(shù)路線(xiàn)的默沙東帶狀皰疹減毒活疫苗有效性來(lái)看，大約在70%左右。根據最新的《帶狀皰疹疫苗預防接種專(zhuān)家共識》，考慮到帶狀皰疹減毒活疫苗是減毒活疫苗，不推薦用于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者，2020年，美國已停止使用減毒活疫苗。

       除了百克生物外，國內還有多家企業(yè)在布局帶狀皰疹疫苗，包括萬(wàn)泰生物、智飛生物、復星醫藥旗下的大連雅立峰、上海生物制品研究所、長(cháng)春祈健、賽升藥業(yè)參股公司北京綠竹生物、康希諾等。

       其中，綠竹生物的重組帶狀皰疹疫苗LZ901最受市場(chǎng)關(guān)注。

       LZ901是一種重組的四聚體融合蛋白，由與兩個(gè)Fc結合的VZV gE組成。LZ901與欣安立適均為利用重組蛋白技術(shù)路線(xiàn)，但作用機制上還是存在較大差異。

       欣安立適采用創(chuàng )新的佐劑技術(shù)，而LZ901具有創(chuàng )新的四聚體分子結構。欣安立適具有與VZV gE相同的分子結構，其依賴(lài)于免疫興奮劑QS21等佐劑的添加來(lái)增強gE蛋白的免疫原性，因為gE蛋白質(zhì)的細胞外區域依賴(lài)添加具有強免疫刺激劑的佐劑來(lái)刺激gE蛋白質(zhì)產(chǎn)生更強的免疫原性；LZ901具有四聚體分子結構，由VZV gE結合到兩個(gè)Fc，以于VZV侵入機體時(shí)模仿VZV抗原綁定至抗體時(shí)形成的免疫復合物。

       今年2月份，綠竹生物發(fā)布LZ901與欣安立適的頭對頭臨床試驗數據顯示，LZ901擁有多方面的顯著(zhù)優(yōu)勢：

       安全性方面，LZ901高/低劑量組觀(guān)察到的不良反應發(fā)生率和嚴重程度與安慰劑組相當，均遠低于欣安立適組；

       免疫反應方面，根據于中國進(jìn)行的LZ901的I期臨床試驗收集的免疫原性數據表明LZ901的免疫原性不低于欣安立適。

       可以說(shuō)，綠竹生物的LZ901將是欣安立適的勁敵，目前在國內處于臨床II期階段。

       另外，還有后續許多競品正在趕來(lái)路上，瑞科生物的新佐劑重組帶狀皰疹疫苗REC610的臨床試驗申請已獲得菲律賓批準，將與欣安立適進(jìn)行頭對頭的臨床研究；嘉晨西海的RNA帶狀皰疹疫苗JCXH-105已在美國啟動(dòng)I期；沃森生物已在開(kāi)展帶狀皰疹mRNA疫苗研究，可看作第三代帶狀皰疹疫苗。

       不過(guò)按照臨床進(jìn)展預測時(shí)間看，欣安立適保有三年的市場(chǎng)優(yōu)勢應該問(wèn)題不大，智飛生物的這份協(xié)議簽的還算理智。另外，在這份協(xié)議中，還有另外一項潛在的重大交易。

       后手棋布局

       在這份協(xié)議中，我們還看到了RSV疫苗的身影。

       根據協(xié)議公告顯示，除重組帶狀皰疹疫苗外，智飛生物與GSK雙方還約定將致力于進(jìn)一步討論盡快開(kāi)展一項關(guān)于將GSK的RSV老年人疫苗引入合作區域的戰略合作。智飛生物同意授予GSK一項優(yōu)先權，在合作區域內任何RSV老年人疫苗的聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化方面成為智飛生物的獨家合作伙伴。

       RSV疫苗同樣也是一個(gè)潛在的大品種。

       今年5月，GSK的RSV疫苗Arexvy獲美國FDA批準，用于預防60歲及以上老年人由RSV感染所致的下呼吸道疾病，成為全球首 個(gè)獲批上市的RSV疫苗。

       RSV是一種極其常見(jiàn)的，通過(guò)空氣傳播的RNA病毒，風(fēng)險人群是嬰幼兒和老年人，感染會(huì )引起發(fā)熱、咳嗽等癥狀，嚴重時(shí)還會(huì )引發(fā)呼吸窘迫，甚至造成氣道完全堵塞，引發(fā)呼吸衰竭和死亡。據統計，在足月到一歲左右的嬰兒中，RSV感染是全球第二大死因，僅次于瘧疾。

       根據世衛組織的數據，每年約有6400萬(wàn)兒童感染RSV，其中約有20萬(wàn)兒童死于RSV病毒感染，是導致兒童死亡的重要因素。在中國，有估算數據稱(chēng)，每天約有高達2500名兒童因RSV感染而住院，是全球因RSV導致兒童下呼吸道感染人數最多的國家之一。

       此前，由于長(cháng)期缺乏疫苗以及特 效藥，臨床醫生只能在RSV感染者出現并發(fā)癥后進(jìn)行輔助或對癥治療，如吸氧、霧化、機械通氣等。美國的一項流行病學(xué)調查顯示，全球每年因RSV產(chǎn)生的直接經(jīng)濟負擔，超過(guò)800億美元。

       GSK的Arexvy疫苗獲批是基于III期A(yíng)ReSVi 006研究的積極結果。結果顯示，Arexvy的總體疫苗效力為82.6%；對嚴重RSV-LRTD（定義為至少2種癥狀）的預防效力為94.1%；對RSV-A亞型和RSV-B亞型的預防效力一致（84.6% vs 80.9%）。

       目前全球在研RSV疫苗達60余款，GSK和輝瑞的重組蛋白疫苗（Pre-F）均已獲批上市；Moderna的RSV mRNA疫苗III期臨床已達到主要終點(diǎn)。

       海外RSV疫苗的獲批也為國內藥企的研發(fā)提供了一定的思路和方向，目前國內RSV疫苗研發(fā)也在加速推進(jìn)，艾棣維欣的ADV110已進(jìn)展至Ⅱ期臨床；優(yōu)銳醫藥從Bavarian Nordic引進(jìn)的MVA-BN RSV疫苗已在國內獲批臨床；此外，沃森生物、石藥集團、艾美疫苗、智飛生物等多家疫苗上市企業(yè)也在年報中提及RSV疫苗管線(xiàn)的布局。

       一場(chǎng)新冠疫情，使得普通民眾對呼吸道疾病的關(guān)注度提升，國內RSV疫苗市場(chǎng)具有巨大的想象空間。因此，智飛生物若能與GSK就RSV疫苗再度強強聯(lián)合，疫苗“一哥”的位置將更加穩固。

       結語(yǔ)

       一直以來(lái)，智飛生物希望“技術(shù)+市場(chǎng)”雙輪驅動(dòng)，市場(chǎng)方面已然稱(chēng)王。對智飛生物來(lái)說(shuō)，代理產(chǎn)品和物流配送、銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )都是其成為“最 佳”代理商的核心競爭力。但某種程度上“最 佳”也成了一種甜蜜的負擔。畢竟，疫苗企業(yè)的核心競爭力必須只能是研發(fā)實(shí)力。慶幸的是，智飛生物擁有龐大的后備武器庫，自主研發(fā)項目共計30項，其中處于臨床試驗及申請注冊階段的項目17項，研發(fā)實(shí)力也能配上“一哥”地位。強強聯(lián)合之后，我們期待智飛生物帶來(lái)更多驚喜。后續發(fā)展如何，藥渡還將持續關(guān)注。