近日，百濟神州和昂勝醫藥（Ensem Therapeutics）聯(lián)手宣布一項引人注目的合作協(xié)議，通過(guò)13.3億美元的全球獨家許可權交易，成功引入Ensem Therapeutics的口服細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2（CDK2）抑制劑ETX-197，進(jìn)軍癌癥治療創(chuàng )新領(lǐng)域。該CDK2抑制劑目前處于準備申報IND的階段。
昂勝醫藥是一家去年獲得6700萬(wàn)美元A輪融資的生物技術(shù)公司，憑借其獨特的Kinetic Ensemble技術(shù)平臺成功解決了CDK2抑制劑研發(fā)的挑戰。該平臺結合了計算方法（如用于預測結合口袋的AI模型）和實(shí)驗技術(shù)，以識別非明顯的結合位點(diǎn)。在此基礎上昂勝醫藥成功研發(fā)出ETX-197，一種口服CDK2激酶抑制劑，被寄予厚望成為最 佳候選藥物之一。
針對CDK賽道，百濟神州自研的重點(diǎn)為新一代CDK4抑制劑，此次引進(jìn)CDK2抑制劑進(jìn)一步強化該領(lǐng)域的布局。CDK2抑制劑有望對CDK4/6耐藥患者仍然有效，形成管線(xiàn)互補。
CDK2靶點(diǎn)及其選擇性抑制劑全球研發(fā)情況
細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶CDKs，包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6，是驅動(dòng)細胞周期的核心機制。在細胞周期的經(jīng)典調控模型中，有絲分裂原先刺激MAPK途徑，導致CycD的表達和CDK4/6的激活，CDK4/6-CycD復合物磷酸化Rb1，釋放E2F以促進(jìn)細胞周期蛋白CycE和CycA的轉錄，激活CDK2，活化的CDK2過(guò)度磷酸化Rb1，從而建立了一個(gè)有效且持續的正反饋回路，以確保CycE和CycA以及其他對S期至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的持續表達，使細胞完成細胞周期，當細胞S期完成后，CycA和CycB與CDK1形成復合物，驅動(dòng)有絲分裂的進(jìn)行。
CDK與細胞周期
圖片來(lái)源：參考來(lái)源1
在細胞周期的正反饋回路中，CDK2是核心激酶，盡管在正常情況下它沒(méi)那么重要，因為CDK1可以補償它，但在癌癥中它是極具吸引力的抗癌藥靶點(diǎn)，因為它在多種癌癥中（乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌和食道癌）異常激活，磷酸化多種底物，促進(jìn)腫瘤的過(guò)度增值。
CDK2抑制劑既能單用也可以聯(lián)用，單藥用于CCNE1擴增卵巢癌，MYCN擴增神經(jīng)母細胞瘤，KRAS突變肺癌；聯(lián)合BRD4抑制劑，BCL-2i抑制劑具有合成效應，同時(shí)聯(lián)用CDK4/6抑制劑或BRAF/HSP90抑制劑可能解決耐藥。
盡管研究者們一直致力于開(kāi)發(fā)CDK2抑制劑，但目前還沒(méi)有一款CDK2選擇性藥物被批準上市，僅有輝瑞、藍印等5家公司布局了此賽道，相關(guān)產(chǎn)品均處于早期臨床開(kāi)發(fā)階段，從適應癥選擇來(lái)看，基本都優(yōu)先瞄準了乳腺癌和卵巢癌。
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藥物名稱(chēng) |
適應癥 |
最高臨床階段 |
研發(fā)公司 |
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PF-07104091 |
乳腺癌、肺癌、卵巢癌 |
Ⅰ/Ⅱ期臨床 |
輝瑞 |
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BLU-222 |
卵巢癌、乳腺癌、胃癌 |
Ⅰ/Ⅱ期臨床 |
Blueprint Medicines |
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INX-315 |
乳腺癌、卵巢癌 |
Ⅰ/Ⅱ期臨床 |
Incyclix Bio |
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INCB123667 |
實(shí)體瘤 |
Ⅰ期臨床 |
Incyte |
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ARTS-021 |
實(shí)體瘤 |
Ⅰ期臨床 |
安銳生物 |
進(jìn)入臨床階段的高選擇性CDK2抑制劑
PF-07104091
PF-07104091是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款口服CDK2選擇性抑制劑，目前正在海外開(kāi)展兩項Ⅰ/Ⅱ期臨床期臨床試驗，探索其作為單藥或聯(lián)合治療非小細胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的療效和安全性。并且，在2022年7月，PF-07104091片在中國獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤。目前的臨床研究結果表明，PF-07104091單藥治療具有良好耐受性，且針對CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2乳腺癌具有良好療效。
BLU-222
BLU-222是Blueprint Medicines研發(fā)的一款CDK2選擇性抑制劑。2021年AACR大會(huì )上，該公司公布了BLU-222詳細的臨床前數據：BLU-222在生物學(xué)層面和細胞中都表現出選擇性，與其他CDK家族成員(CDK1，4，6，7和9)相比，對CDK2具有低納摩爾效力。在一組卵巢癌細胞系中，CCNE1擴增的細胞對BLU-222高度敏感。與體外分析一致，BLU-222在OVCAR-3 CDX模型中表現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性。雖然單藥卡鉑導致體內停滯，但BLU-222 +卡鉑的聯(lián)合治療即使在治療停止后也能誘導持久的腫瘤消退。
FDA于今年2月8日口頭通知該公司，由于在有限數量的患者中觀(guān)察到視覺(jué)不良事件(AEs)，暫停其關(guān)于BLU-222的1/2期VELA臨床試驗。目前參加試驗的患者仍在繼續服用研究藥物，在部分臨床問(wèn)題解決之前，不會(huì )再招募其他患者。但很快就取消了這一限制。在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上，BLU-222正在針對多種癌癥進(jìn)行研究，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。預計將有366名患者參加該研究。Blueprint表示，事件通過(guò)減少劑量或停止治療得到解決，沒(méi)有觀(guān)察到其他問(wèn)題。今年 ASCO 公布了一項BLU-222的早期臨床研究及其毒性及藥代動(dòng)力學(xué)結果報告，其中 ≥3 級的總 AE 為 18.5%，安全性可控，期待未來(lái)其臨床療效研究結果的公布。
INX-315
INX-315是Incyclix Bio公司開(kāi)發(fā)的新型、強效和選擇性 CDK2抑制劑，在臨床前研究中表現出令人信服的療效和安全性數據。今年3月，Incyclix公司宣布FDA已批準了INX-315的IND申請，并在今年第一季度啟動(dòng)了其首 個(gè)人體1/2期臨床試驗。該試驗在接受過(guò)CDK4/6i方案并進(jìn)展的ER+/HER2-乳腺癌患者以及接受過(guò)標準治療并進(jìn)展的CCNE1擴增的實(shí)體瘤患者中進(jìn)行。
參考來(lái)源
1.Najla A. Alshaye. (2023)Synthesis andinvitroanticancer activity of some 2-oxindoline derivatives as potential CDK2 inhibitors.Journal of Biomolecular Structure and Dynamics0:0, pages 1-14.
2.Rusina V. Polina, Lisov A. Alexey, Denisova A. Alexandra, Gandalipov R. Erik, Novikov N. Fedor*, Shtil A. Alexander, Clinical CDK2 Inhibitors: Trends to Selectivity and Efficacy, Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery 2023; 18(2).
3.Targeting CDK2 in cancer: challenges and opportunities for therapy. Drug Discovery Today. doi.org/10.1016/j.drudis.2019.12.001.
4.細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2的功能及其抑制劑的研究. 中國細胞生物學(xué)學(xué)報/2021.
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