非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是近年來(lái)行業(yè)公認的待解決疾病，擁有廣泛的患病人群和醫藥市場(chǎng)需求。

       據弗若斯特沙利文預測，到2025年全球NASH藥物市場(chǎng)將＞100億美元，并于2030年＞300億美元。當前，已有數百個(gè)藥物進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)，但尚未有品種獲FDA批準。

       在挺進(jìn)NDA和臨床III期的品種當中，筆者對熱門(mén)品種進(jìn)行重點(diǎn)信息梳理，以最快、最直觀(guān)的展現NASH領(lǐng)域的重點(diǎn)品種特點(diǎn)。

       01

       “意難平”的奧貝膽酸

       奧貝膽酸是Intercept Pharmaceuticals Inc開(kāi)發(fā)的一款FXR激動(dòng)劑，最早于2016年獲美國FDA批準上市，適應癥為膽汁性肝硬化，后于EMEA批準用于原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療。

       對于NASH適應癥的開(kāi)發(fā)，奧貝膽酸在該領(lǐng)域處于第一梯隊。早在2015年，該品種就在適應癥NASH肝纖維化方面獲得FDA的突破性療法認定，且是第一個(gè)在NASH領(lǐng)域進(jìn)入到臨床III期的品種，并進(jìn)展到美國FDA方面的注冊申請。但遺憾的是，在今年上半年，開(kāi)發(fā)公司Intercept官宣FDA再次拒絕該品種的注冊申請，并在回復函中提到“在NASH中重新提交的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的長(cháng)期臨床結果”，多次負面結果的疊加也導致了奧貝膽酸在NASH領(lǐng)域的階段性研究暫停。

       進(jìn)一步從數據來(lái)看，早期REGENERATE公開(kāi)的數據顯示：治療18個(gè)月時(shí)，奧貝膽酸高劑量組中23%的患者實(shí)現了纖維化改善≥1級且NASH無(wú)惡化，而安慰劑組僅達到12%，但高劑量組瘙癢發(fā)生率高達51%，而安慰劑組僅為19%；同時(shí)奧貝膽酸會(huì )導致LDL-C升高，以及存在潛在的心血管風(fēng)險。二次中期數據分析顯示，高劑量組有22.4%患者的纖維化改善≥1級且NASH無(wú)惡化，安慰劑組為9.6%，但高劑量組瘙癢發(fā)生率55%，安慰劑組為24%。

       02

       瑞司美替羅挺進(jìn)NDA

       行業(yè)關(guān)注度較高的THRβ激動(dòng)劑瑞司美替羅（Resmetirom），已于2023年7月開(kāi)展了注冊申請工作，是目前最 具潛力獲FDA批準的NASH品種。

       瑞司美替羅的開(kāi)發(fā)公司為Madrigal，最初由羅氏開(kāi)發(fā)，并于2016年開(kāi)展相關(guān)的NASH研究，2019年于多個(gè)國家開(kāi)展III期臨床，并主推NASH。2023年上半年，該品種獲FDA突破性療法認定，2023年7月進(jìn)行注冊申請，適應癥為“非酒精性脂肪性肝炎伴肝纖維化”，且當前已納入優(yōu)先審評。

       為了推進(jìn)該品種在NASH適應癥的突破，Madrigal已經(jīng)開(kāi)展4個(gè)III期臨床，以證明該品種的安全有效。2023年11月，Madrigal公開(kāi)了MAESTRO-NASH的部分試驗結果：給藥100mg瑞司美替羅，約70%患者存在≥30%的MRI-PDFF，而≥30%MRI-PDFF與NASH的緩解（96%的患者）和纖維化的改善（88%的患者）關(guān)聯(lián)度極高。該組MRI-PDFF總體中位降低率為52%。另，該品種耐受性方面，主要為輕度和短暫性腹瀉以及輕度惡心。

       03

       “火出圈”的司美格魯肽

       Semaglutide，憑借在GLP-1領(lǐng)域的大放異彩，已經(jīng)成為整個(gè)藥物研發(fā)領(lǐng)域的全明星品種，熱度不亞于曾經(jīng)的O藥、K藥，臨床主要用于治療2型糖尿病和肥胖。

       2020年12月，司美格魯肽在NASH領(lǐng)域的藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床III期，且相繼于多個(gè)國家和地區啟動(dòng)臨床（包括中國）。2023年3月，還啟動(dòng)了相關(guān)非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化的臨床工作。

       II期臨床NN9931-4296（NCT02970942）研究結果：Semaglutide（0.1mg、0.2mg、0.4mg）VS安慰劑組，72周NASH病理消退且肝纖維化未進(jìn)展的患者比例為40%、36%、59%vs17%，達主要終點(diǎn)。PS：受試人群為NASH合并肝纖維化（F 1-3期）。

       另，司美格魯肽還啟動(dòng)了與FXR激動(dòng)劑cilofexor/ACC抑制劑firsocostat聯(lián)用的工作，結果顯示：司美格魯肽單藥組觀(guān)察到NASH和肝纖維化的改善，聯(lián)合組進(jìn)一步提升療效；且無(wú)論是單藥組還是聯(lián)合用藥組均表現了較好的耐受性。

       在中國，NASH方面的臨床試驗為CTR20211818，題目為“Semaglutide對非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎受試者的影響”，主要終點(diǎn)為“脂肪性肝炎緩解且肝纖維化無(wú)惡化（是/否）-72周”、“肝纖維化改善且脂肪性肝炎無(wú)惡化（是/否）-72周”和“至首例肝臟相關(guān)臨床事件的時(shí)間（復合終點(diǎn)）-240周”。

       04

       Lanifibranor，正大天晴重倉開(kāi)發(fā)

       PPAR激動(dòng)劑家族，是NASH藥物開(kāi)發(fā)的重要組成，當前國內外關(guān)注度較高的應為L(cháng)anifibranor，以開(kāi)發(fā)NASH適應癥為首要方向。該品種的原研公司為Inventiva，后正大天晴藥業(yè)參與到該品種的開(kāi)發(fā)當中，當前已進(jìn)入到臨床III期，且分別于美國、中國獲得突破性療法認定。

       該品種II期臨床數據顯示：受試者為伴有肝脂肪變性和中重度壞死性炎癥且無(wú)肝硬化的NASH患者，給藥lanifibranor 1200mg，試驗組脂肪變性活動(dòng)性纖維化（SAF）活動(dòng)度評分至少降低2分且肝纖維化不惡化的患者比例顯著(zhù)高于安慰劑組。另，受試者為伴2型糖尿病患者，給藥lanifibranor 800mg，試驗組肝臟脂肪含量相比安慰劑組顯著(zhù)下降。試驗期間，lanifibranor的安全性顯示胃腸道事件的發(fā)生率增加（如腹瀉和惡心），以及外周水腫。

       國內，Lanifibranor共登記兩項臨床試驗，分別為“評價(jià)Lanifibranor單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征和安全性（CTR20233135）”和“評價(jià)lanifibranor治療無(wú)肝硬化、伴2期（F2）/3期（F3）肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效性和安全性（CTR20232876）”。

       其中，CTR20232876為一項III期臨床，目的為“旨在評價(jià)lanifibranor在NASH伴肝纖維化成人受試者中的作用。主要隊列兩個(gè)周期的主要目的是：雙盲安慰劑對照（DBPC）期（A部分）評估與安慰劑相比，lanifibranor在NASH緩解同時(shí)經(jīng)肝組織學(xué)評估纖維化改善方面的效果。雙盲試驗藥擴展（ATE）治療期（B部分）評估DBPC期后lanifibranor的安全性。”

       05

       試驗設計&終點(diǎn)選擇，

       是機會(huì )也是挑戰！

       近年來(lái)，NASH藥物開(kāi)發(fā)的大環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了重大變化，特別要關(guān)注監管方的動(dòng)向。2021年1月，FDA提出了這類(lèi)藥物獲批的另一種途徑，即申辦方需要進(jìn)行2項III期試驗，一項是在高危NASH人群中使用肝臟組織學(xué)作為替代終點(diǎn)，另一項是在代償性肝硬化人群中使用主要不良事件作為終點(diǎn)，來(lái)共同證明有效性和安全性，基于此將可能獲得對伴有F2-F4纖維化NASH的完全批準。因此，一些申辦方開(kāi)始嘗試并更改臨床計劃及終點(diǎn)設定。

       而我國，2019年CDE發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則(試行)》，并明確重點(diǎn)指標評價(jià)“有效性評價(jià)終點(diǎn)包括臨床結局終點(diǎn)和肝組織學(xué)替代終點(diǎn)，以及血清生化檢查、影像學(xué)檢查等其他探索性終點(diǎn)”。

       另，對于確證臨床獲益的試驗，鑒于組織學(xué)改善的替代終點(diǎn)與臨床結局的相關(guān)性尚未確立，應進(jìn)行臨床試驗確證臨床結局的獲益。推薦以下復合終點(diǎn)：出現失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦?。?、肝移植、MELD評分≥15、肝細胞癌、全因死亡。對于NASH無(wú)肝硬化的患者，還包括進(jìn)展至肝硬化。

       06

       小結

       總體來(lái)看，當前最 具潛力的當屬THRβ激動(dòng)劑Resmetirom，但GLP-1司美格魯肽和正大天晴押寶的Lanifibranor同樣值得期待，其他靶點(diǎn)如FGF21、ACC、CCR2/5自然也少不了該領(lǐng)域研發(fā)人員的持續關(guān)注，尤其是藥物聯(lián)用方面。

       另，從NASH適應癥多年的藥物研發(fā)來(lái)看，臨床試驗設計、終點(diǎn)選擇、評價(jià)標準等，如何科學(xué)、客觀(guān)、有力的證明藥物安全有效，需要申辦方深度思考，以從源頭避免出現意難平。