一場(chǎng)圍繞百億美元市場(chǎng)爭奪戰，難度正在不斷升級。

       在過(guò)去近十年時(shí)間里，五款CDK4/6抑制劑被批準上市用于乳腺癌治療，累計帶來(lái)了超百億美元的收入。

       然而，這些重磅炸 彈藥物也并非完 美，它們都或多或少有一些缺點(diǎn)。比如，不少患者會(huì )出現的原發(fā)或者繼發(fā)性耐藥問(wèn)題；再比如，中性粒細胞減少、骨髓抑制等副作用。

       這，也成為了后來(lái)者的突破口。

       最新的入局者是百濟神州。11月21日，百濟神州牽手昂勝醫藥，拿下后者在研口服CDK2抑制劑ETX-197的全球獨家權益。

       百濟神州之外，銳格醫藥、石藥集團等國內玩家也正在布局，希望通過(guò)研發(fā)效果更好、更安全的下一代CDK抑制劑，以此在CDK抑制劑的百億美元市場(chǎng)中占據一席之地。

       不過(guò)，BIC藥物的研發(fā)難度，并不會(huì )比FIC藥物低太多。

       事實(shí)上，早在十多年前，海外藥企就曾試著(zhù)研發(fā)更好的CDK抑制劑，但最終卻是無(wú)人生還。在這誘人的百億美金市場(chǎng)機會(huì )背后，風(fēng)險控制也需要得到重視。

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       來(lái)自百億美金市場(chǎng)的誘惑

       不少人可能不曾了解過(guò)CDK2抑制劑，但對于CDK4/6抑制劑，大部分人應該并不陌生。

       事實(shí)上，CDK2與CDK4/6同屬細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）家族，能夠參與調控細胞分裂周期。正常細胞的惡性轉化始于混亂的細胞增殖，這正是由于細胞周期失調而發(fā)生的。所以理論上，通過(guò)調控CDK家族，也能夠控制腫瘤的增殖。

       這也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域，尤其是乳腺癌治療領(lǐng)域的地位舉足輕重。

       最早成藥的CDK4/6抑制劑便是最 好的例子。2015年2月，由輝瑞研發(fā)的首 款CDK4/6抑制劑哌柏西利在美國獲批上市，用于治療HR+/HER2-的局部晚期或轉移性乳腺癌。

       眾所周知，乳腺癌患者眾多，2020年全球新增乳腺癌患者超230萬(wàn)人，成為全球第一大癌種?；邶嫶蟮幕颊咭幠?，哌柏西利的銷(xiāo)售規模也頗為可觀(guān)。

       2016年，哌柏西利上市首 個(gè)完整年度的銷(xiāo)售額就已經(jīng)達到21.35億美元，成為一款當之無(wú)愧的重磅炸 彈藥物。此后，禮來(lái)、諾華、勃林殷格翰、恒瑞醫藥的CDK4/6抑制劑陸續獲批上市。

       2022年，僅輝瑞、諾華、禮來(lái)三家CDK4/6抑制劑，銷(xiāo)售總額就已達88億美元。

       基于CDK4/6抑制劑在乳腺癌領(lǐng)域的成功商業(yè)表現，Nature Reviews Drug Discovery預計，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷(xiāo)售市場(chǎng)份額的42%。

       龐大的市場(chǎng)規模，吸引了眾多藥企入局。國內方面，據不完全統計，目前包括正大天晴、貝達藥業(yè)等在內，已有40多家藥企布局了CDK4/6抑制劑。這意味著(zhù)，盡管CDK4/6抑制劑市場(chǎng)規?？捎^(guān)，但市場(chǎng)競爭也將相當激烈。

       并且，今年1月10日，哌柏西利專(zhuān)利到期后，仿制藥已經(jīng)登場(chǎng)。眼下，CDK4/6抑制劑賽道儼然已經(jīng)成為一片紅海。

       即便如此，CDK抑制劑賽道潛在的突破口，仍吸引著(zhù)不少后來(lái)者布局。

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       下一代CDK抑制劑的機會(huì )

       正如前文所說(shuō)，已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑并非完 美，它們都或多或少有一些缺點(diǎn)。

       首先，困擾CDK4/6抑制劑的一個(gè)問(wèn)題就在于毒性問(wèn)題。

       目前，CDK4/6抑制劑最常見(jiàn)的不良反應是中性粒細胞減少，哌柏西利和瑞波西利出現比例最高，3-4級中性粒細胞減少的比例為60%-66%。

       此外，骨髓抑制也是CDK4/6抑制劑最常見(jiàn)的毒性反應，在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出現率高達 80%，在服用阿貝西利時(shí)出現率則高達50%。

       這些不良反應限制了CDK4/6的給藥劑量，也在一定程度上影響了CDK4/6抑制劑的臨床應用。

       基于此，如果藥企能研發(fā)出具備更好安全性的下一代CDK抑制劑，將會(huì )成為其在CDK賽道競爭中后來(lái)居上的有利武器。

       問(wèn)題解決的關(guān)鍵或許在于CDK6，在試驗中僅阻斷CDK4且不阻斷CDK6的藥物展示出了更好的安全性。

       輝瑞研發(fā)的PF-07220060就是這樣一個(gè)例子。PF-07220060是高選擇性CDK4抑制劑，其對CDK4的選擇性高于CDK6，在試驗中發(fā)現其導致的中性粒細胞減少癥較少，因此可以使用更高的劑量來(lái)達到耐受藥物濃度。

       臨床前腫瘤模型也表明，PF-07220060能有效抑制CDK4/6抑制劑和內分泌治療耐藥模型中的腫瘤生長(cháng)。

       不過(guò)，對于想要在CDK賽道實(shí)現奇襲的藥企來(lái)說(shuō)，僅依靠一款產(chǎn)品CDK4抑制劑與CDK4/6搶市場(chǎng)似乎不夠穩妥。

       在這一背景下，如果將CDK4與CDK家族中其他靶點(diǎn)組合，或許能夠讓后來(lái)者擁有更大的確定性。

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       以管線(xiàn)矩陣應戰

       CDK家族龐大，目前已報道有20個(gè)不同的家族亞型，依據其功能的不同，CDK又可以分為兩類(lèi)。

       一類(lèi)CDK參與細胞周期調控，比如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一類(lèi)CDK參與轉錄調節，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。

       其中，不少家族成員都屬于有潛力的成藥靶點(diǎn)。比如，CDK2就引起了輝瑞、Incyte、百濟神州等諸多藥企的關(guān)注。

       核心在于，CDK2有潛力解決CDK4/6耐藥的問(wèn)題。

       大家都知道，盡管CDK4/6抑制劑為HR陽(yáng)性乳腺癌患者的疾病控制帶來(lái)了極大的改善療效，但遺憾的是，并不是所有患者對于CDK4/6抑制劑都有響應。

       研究發(fā)現，CDK4/6抑制劑一線(xiàn)治療無(wú)論聯(lián)合芳香化酶抑制劑還是氟維司群，都有15%-20%的患者會(huì )出現原發(fā)性耐藥，并且在CDK4/6應用后期基本上都會(huì )出現繼發(fā)性耐藥。產(chǎn)生耐藥后，患者可采取的治療相當有限。

       如果能夠研發(fā)出克服耐藥性的CDK抑制劑，滿(mǎn)足患者迫切的治療需求，無(wú)疑會(huì )后來(lái)者提供極大的市場(chǎng)競爭力。眼下，CDK4/6耐藥的突破口似乎已經(jīng)出現。

       研究發(fā)現，在CDK4被抑制后，CDK2將接管起作用并促進(jìn)癌細胞增殖。這些癌細胞不僅會(huì )繼續生長(cháng)，還會(huì )對之前的CDK抑制劑治療產(chǎn)生耐藥。這也就意味著(zhù)，CDK2是CDK4/6耐藥的機制之一。

       關(guān)于這一點(diǎn)，也得到了初步的驗證。

       在臨床試驗中，接受過(guò)2線(xiàn)CDK4/6i+內分泌單藥治療的16名轉移性乳腺癌患者，在經(jīng)過(guò)輝瑞研發(fā)的CDK2選擇性抑制劑PF-07104091治療后后，有3名患者達到部分緩解和6名患者達到疾病穩定。初步來(lái)看，PF-07104091針對CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好療效。

       這意味著(zhù)，當CDK2與CDK4/6聯(lián)用，或許能夠解決耐藥問(wèn)題。這也從側面反映出，要想在CDK領(lǐng)域掘金，可能需要布局一系列的組合管線(xiàn)，才能構建更具競爭力的護城河。

       除了CDK2，針對CDK1、CDK7、CDK8的研究也在進(jìn)行中，只是相對來(lái)說(shuō)都處于早期。藥企們仍然在尋找更強效、更安全的下一代CDK抑制劑。

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       頗具考驗的升級

       面對著(zhù)CDK抑制劑百億美金的市場(chǎng)誘惑，已經(jīng)有不少海內外藥企蠢蠢欲動(dòng)。

       眼下，圍繞著(zhù)CDK2以及CDK4/6布局的藥企已經(jīng)不在少數。國內，辰欣藥業(yè)、石藥集團、齊魯制藥、銳格醫藥、同源康醫藥等都在針對CDK2/4/6抑制劑展開(kāi)臨床試驗。

       海外方面，輝瑞的研發(fā)速度最快，在今年的ASCO大會(huì )上，輝瑞已經(jīng)公布了其候選藥物PF-07104091的1/2a期臨床數據，并且正在進(jìn)行一項為期三年的研究。此外，Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制劑也都處于臨床研究中。

       這也意味著(zhù)，圍繞著(zhù)新一代CDK抑制劑的競速賽已然開(kāi)始。

       不過(guò)，對于參與其中的藥企來(lái)說(shuō)，想要成功打造升級版CDK抑制劑，從百億美金市場(chǎng)中分一杯羹也并不容易。

       從過(guò)往的經(jīng)歷來(lái)看，下一代CDK抑制劑面臨的研發(fā)挑戰更為艱巨。早在1990年，CDK2抑制劑的研發(fā)就已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段，但目前為止，尚未有一款CDK2抑制劑獲批上市。

       相對于CDK4/6，CDK2抑制劑研發(fā)緩慢的部分原因在于，CDK2早期候選化合物的脫靶效應。因為，CDK2與CDK1具有相同的受體“口袋”，這就導致CDK2抑制劑很容易誤傷到CDK1。

       而CDK1是一種必需的蛋白質(zhì)。如果CDK2藥物意外地填充了CDK1的口袋，可能會(huì )阻止腸道細胞復制并導致胃腸道問(wèn)題，還有可能阻止血細胞的復制并降低身體抵抗疾病的能力。

       由于這種安全性問(wèn)題的存在，過(guò)去針對 CDK2抑制劑嘗試非常有限，并且均未取得成功。

       當然，如今藥企們也正在針對這一問(wèn)題做出改進(jìn)。拿昂勝醫藥來(lái)說(shuō)，其Kinetic Ensemble平臺結合了計算方法，能夠用于預測“口袋”的人工智能模型，以及識別非明顯結合位點(diǎn)的實(shí)驗技術(shù)。被百濟神州看中的CDK2抑制劑ETX-197，便是在這一平臺下研發(fā)出來(lái)的。

       不過(guò)，當下大部分下一代CDK藥物仍然處于早期臨床階段，最終藥物能否走到成功的終點(diǎn)，尚未可知。

       眼下，擺在CDK抑制劑玩家面前的，仍然是一個(gè)巨大的市場(chǎng)誘惑與一個(gè)前途未知的未來(lái)。